Anketa

1. Nové trendy farmakoterapie kardiovaskulárních chorob
2. Vědomostní test

Nové trendy farmakoterapie kardiovaskulárních chorob

Jan Bultas, Debora Karetová II. interní klinika 1. LF UK

Je nad možnosti tohoto článku podat přehled všech nových perspektivních léčebných postupů. Proto byly vybrány čtyři nejdůležitější oblasti: novinky v léčbě dyslipidémií, v léčbě a profylaxi trombotických stavů, v léčbě a profylaxi ischémie myokardu a v léčbě srdečního selhání. Pokud se budeme zamýšlet, kudy spěje vývoj v obecné rovině, pak je nutné konstatovat, že trendem je využívat v maximální míře komplexní přístup. To znamená, že například u nemocného léčeného v rámci sekundární prevence cílíme léčbu na zastavení progrese aterogeneze a na stabilizaci plátu, na prevenci trombotických komplikací, profylaxi a léčbu myokardiální ischémie či arytmií a v neposlední řadě se snažíme zabránit vývoji remodelace levé srdeční komory a vzniku srdečního selhání. Podobně u hypertonika neléčíme pouze vysoký krevní tlak, ale zlepšujeme jeho celkový rizikový profil úpravou případné dyslipidémie, zbavením se kuřáckého návyku a optimalizací životního stylu. Komplexní přístup spočívající v kombinační léčbě je možné intenzivně pozorovat i v jednotlivých oblastech farmakoterapie. Takovými příklady je již zcela zažitá kombinační léčba hypertenze využívající kombinaci nižších dávek vzájemně se potencujících antihypertenziv či nově zaváděná léčba dyslipidémií cílená na snížení absorpce cholesterolu ve střevě (např. ezetimibem), na snížení syntézy cholesterolu v játrech (např. statiny) a zvýšení přeměny cholesterolu na žlučové kyseliny (pryskyřicemi) neboli duální, event. triální inhibice. Obdobně je tomu, jak uvidíme, v léčbě trombotických stavů a léčbě srdečního selhání. Jako největší problém současné kardiovaskulární medicíny je možné označit nedůslednost v péči o kardiaky na úrovni primární i sekundární prevence. Tak například u hypertenze či dyslipidémie jen menší část indikovaných nemocných je skutečně léčena a opět jen menší část léčených dosahuje cílových hodnot. S dostupností léčby a s využíváním všech možností tedy nemůžeme být spokojeni. Další důvody neuspokojivého stavu jsou v omezeném účinku léčby. Snížíme-li mortalitu po prodělané kardiovaskulární příhodě řádově o 30-50 %, stále ještě více než polovina léčených nemocných aterotrombotickým komplikacím podlehne. Též v účinnosti léčebných přístupů je možné vidět rezervy. Jaké inovativní přístupy jsou před námi, ukáže tento přehled.

A. LÉČBA DYSLIPIDÉMIÍ

Léčba dyslipidémií patří mezi největší úspěchy medicíny posledních deseti až dvaceti let. Zásah do metabolismu lipidů pomáhá zvládat pandémii chorob na podkladě aterotrombózy. Vlastní dyslipidémie je souhrnné označení pro řadu metabolických odchylek vedoucích ke zvýšení proaterogenních a prokoagulačně působících lipoproteinů: nízkodenzitních lipoproteinů LDL, lipoproteinu (a) či triglyceridů nebo snížené hladiny antiaterogenního vysokodenzitního lipoproteinu HDL. V klinické praxi se však jednotlivé typy dyslipidémií sdružují, a proto trend léčby spěje ke kombinační léčbě. Takovým příkladem je podávání statinů s fibráty či využití více léčebných postupů při intervenci jednoho typu dyslipidémie. Lze předpokládat, že kombinace hypolipidemik bude v blízké době stejnou samozřejmostí jako kombinace antihypertenziv. Řada hypolipidemik již byla úspěšně zavedena do praxe, účinek jiných se teprve ověřuje. Přehled zavedených i perspektivních léčebných postupů je uveden v tab. 1. Je nutné si uvědomit, že dělení je jen rámcové, řada léků působí na více úrovních.

Tabulka 1 Rozdělení hypolipidemik podle místa převažujícího účinku

a) Postupy snižující hladinu LDL cholesterolu Moderní farmakoterapie zvýšených hladin LDL cholesterolu využívá více strategických přístupů. Vychází z fyziologických poznatků, že hladina cholesterolu v hepatocytech je v rovnovážném stavu udržována syntézou cholesterolu (cestou HMG-CaA reduktázy), vychytáváním cholesterolu receptory LDL, skladováním ve formě esterů (cestou acyl-koenzym A-cholesterol acyltransferázy ACAT) a sekrecí cholesterolu do žluče jako žlučových kyselin či přímo jako cholesterolu. Plazmatická hladina LDL je kontrolována jak syntézou, tak zejména aktivitou receptorů LDL v játrech. Pokles intracelulární hladiny cholesterolu vede k expresi receptorů LDL, obnoví se koncentrace cholesterolu v buňce a klesá hladina LDL v plazmě. Zásahy na jednotlivých úrovních pak léčebně využíváme a vhodně kombinujeme ( obr. 1).

 

1. Léky blokující syntézu cholesterolu

Zatím nejúčinnější cestou, jak ovlivnit nepříznivé hodnoty lipidového spektra, zejména hladinu LDL cholesterolu, je blokáda syntézy cholesterolového jádra. Zabrzdit syntézu je nutné již v časných fázích steroidogeneze tak, aby nedošlo k nežádoucímu hromadění prekurzoru. V praxi jsou užívány inhibitory hydroxy-metylglutarylkoenzym A reduktázy, statinya ve vývoji jsou inhibitory skvalén-syntázy, inhibující poslední větev syntézy cholesterolu a neovlivňující tvorbu ostatních produktů řetězce steroidogeneze ( obr. 2).

Při vývoji dalších inhibitorů steroidogeneze byly zkoušeny blokátory všech zúčastněných enzymů, bohužel pro hromadění toxických produktů byl vývoj vždy ukončen. Inhibitory hydroxy-metylglutaryl-koenzym A reduktázy čili statiny mají v prevenci kardiovaskulárních příhod zásadní význam. V současné době je dostupných pět molekul statinů ( atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin a simvastatin). Jejich účinek byl prověřen jak v primárně, tak v sekundárně preventivních studiích. Dokumentován byl pokles mortality i morbidity. Metaanalýza řady studií ukázala, že pokles LDL cholesterolu o 25-35 % po podání statinů je následován 24 -37% poklesem kardiovaskulární úmrtnosti, resp. pokles LDL cholesterolu o 1 mmol/l vede ke 24% poklesu kardiovaskulární mortality. Příznivý účinek statinů na pokles mortality není vázán pouze na nemocné s hypercholesterolémií. Jak ukázala například studie HPS, je pro poměrný pokles mortality rozhodující vlastní procentuální snížení LDL cholesterolu, a nikoliv jeho výchozí hladina. Vysoká hladina LDL cholesterolu však je spojena s vyšším rizikem úmrtí, a tak léčba těchto osob je racionálnější, neboť přináší větší absolutní počet zachráněných životů. Bohužel léčba dostupnými statiny často nevede k dosažení cílových hodnot. U nemocných s mírnou hypercholesterolémií nedosáhneme cílových hodnot u pětiny nemocných, u středně závažné u třetiny a u těžké hypercholesterolémie dokonce u tří čtvrtin léčených. To je jedním z důvodů, proč je zaváděna nová generace statinů. Jejich výhodou je vyšší efekt při snížení LDL cholesterolu i při zvýšení hladiny HDL cholesterolu. Mechanismus účinku je stejný, zachován je i vztah mezi dávkou a účinkem, tzv. pravidlo šesti: každé zdvojnásobení dávky vede k dalšímu snížení hladiny LDL cholesterolu o 6 %. V minulém roce byl registrován rosuvastatin. Jeho velkou předností je rozsáhlá terapeutická šíře, v denní dávce 1 mg snižuje LDL cholesterol o 34 %, v dávce 80 mg pak o 65 %. Vzhledem k tomu, že molekula rosuvastatinu je hydrofilní, riziko myopatií je menší. Díky tomu, že rosuvastatin je vylučován ledvinami v nezměněné podobě, bylo dokumentováno, že se neobjevují interakce na úrovni cytochromového systému. Obdobou rosuvastatinu je pitavastatin, právě uváděný na trh v Japonsku.

2. Léky blokující resorpci cholesterolu

Tato léčebná strategie je v popředí zájmu, neboť velmi účinně doplňuje inhibici steroidogeneze. Příjem cholesterolu v potravě se podílí na denní spotřebě cholesterolu menší částí, většina je syntetizována de novo v játrech. Proto jednostranný zásah do vstřebávání cholesterolu bývá kompenzován zvýšenou syntézou, a optimálním způsobem je tak kombinace postupů snižujících resorpci a současně snižujících novotvorbu v játrech ( obr. 1). Cholesterol přijatý v potravě či vyloučený ve žluči je ve střevním lumen solubilizován pomocí žlučových kyselin na drobné micely. Ty jsou vstřebány do enterocytu pomocí transportního systému: Niemann-Pick C1-like1 proteinu. Volný cholesterol v enterocytu pak může být obdobným transportním mechanismem (protein ABC) vyloučen zpět do střeva či je esterifikován pomocí acyl-koenzym A-cholesterol acyltransferázy (ACAT). Estery cholesterolu jsou opět specifickým proteinem (mitochondriální transportní systém MTP) navázány na apolipoproteiny a v chylomikrech transportovány do jater. Prvním z léků inhibujícím vstřebávání cholesterolu v kartáčkovém lemu enterocytu je ezetimib, inhibitor NP C1-like1 proteinu. Vzhledem k tomu, že většina cholesterolu, která je ve střevě, pochází ze žluče, není hypolipidemický efekt ezetimibu závislý na obsahu cholesterolu v potravě a lék účinkuje i při velmi přísné dietě ( obr. 3).

Ezetimib je ve střevní stěně glukuronizován a jako glukoronid obíhá opakovaně enterohepatálním cyklem, což zajišťuje jeho dlouhodobé působení v místě účinku. Díky tomu, že v metabolismu není zapojen cytochromový systém, není popsána ani léková interakce s hlavními skupinami léků užívaných v kardiologii, zejména se statiny. Hlavní místo ezetimibu je v kombinační léčbě se statiny. Dalším krokem, jímž lze zamezit vsřebávání cholesterolu v enterocytu, je blokáda esterifikace inhibitory ACAT ( obr. 4). Tato cesta má vedle poklesu LDL cholesterolu i další přímý antiaterogenní antiaterogenní efekt.

Cholesterol je totiž akumulován v makrofázích jako ester. Nadbytek tohoto cholesterol oleátu vede k tvorbě pěnových buněk na jedné straně a na straně druhé k aktivaci makrofágu s uvolněním řady cytokinů, metaloproteáz, oxidačních a lipolytických enzymů, které potencují aterogenezi, zvyšují riziko destabilizace plátu a zvyšují trombotickou pohotovost. Inhibitory ACAT, konkrétně avasimib, které účinně tlumí esterifikaci cholesterolu, jsou ve fázi klinického zkoušení. Je-li v enterocytu cholesterol esterifikován, dochází pomocí mikrosomálního transportního proteinu k jeho vazbě na apolipoprotein B ( obr. 4). Po spojení s triglyceridy je pak cholesterol transportován jako chylomikron do jater. Blokáda MPT vede ke snížení LDL a VLDL. V současné době testování inhibitorů MTP (např. imlitapidu) nepřekročilo časnou klinickou fázi výzkumu. Poslední možností, jak zasáhnout na úrovni enterocytu, je zvýšit vylučování cholesterolu do střeva. V enterocytech je transportní systém (ABC-A1), který zajišťuje vylučování cholesterolu do lumina střeva a snižuje vstřebávání cholesterolu ( obr. 4). Exprese systému ABC-A1 je pod kontrolou jaterních receptorů LXR. Agonisté těchto receptorů (tzv. agonisté hepatálních receptorů X) jsou opět ve fázi klinického zkoušení.

3. Léky inhibující resorpci žlučových kyselin

Žlučové kyseliny hrají důležitou úlohu v udržování homeostázy cholesterolu. V játrech jsou syntetizovány z cholesterolu a ve žluči jsou vylučovány do duodena, kde pomáhají v trávicím pochodu. Poté jsou v distálním ileu vstřebány a dostávají se zpět portálním oběhem do jater. Enterohepatální oběh tak snižuje potřebu novotvorby žlučových kyselin z cholesterolu. Inhibicí resorpce žlučových kyselin je potencována přeměna cholesterolu na tyto kyseliny v játrech, a tím dochází k poklesu cholesterolémie. Vzhledem k tomu, že žlučové kyseliny jsou hlavní eliminační cestou cholesterolu z těla, může zabránění reabsorpce žlučových kyselin hladinu cholesterolu snížit výrazně ( obr. 1). Zamezení vstřebání žlučových kyselin lze ovlivnit dvojím způsobem. První užívá pryskyřice s afinitou ke žlučovým kyselinám, které blokují jejich zpětné vstřebání. Velmi slibnou novinkou, užívanou např. v USA, je sofistikovaná pryskyřice colesevelam, selektivně vážící žlučové kyseliny. Druhý způsob je založen na inhibici transportního systému v ileu (ileal Na+/bile acid cotransporter IBAT), umožňujícího vstřebání žlučových kyselin ve střevě. Ve vývoji jsou inhibitory IBAT. Dá se očekávat lepší snášenlivost a srovnatelný hypolipidemický efekt jako u pryskyřic.

4. Léky zvyšující zpětné vychytávání cholesterolu z plazmy

Potenciálně zajímavou novou cestou vývoje je stimulace exprese receptoru pro LDL. Aktivace těchto receptorů zvýší vychytávání LDL z plazmy. Nadějně vypadá klinické ověřování lifibrolu, látky, která zatím nejasným účinkem přímo zvyšuje expresi receptorů LDL, aniž by byla snížena syntéza cholesterolu. Bohužel účinek se neobjevuje u nemocných s absencí tohoto receptoru u homozygotů s familiární hypercholesterolémií. U ostatních primárních hypercholesterolémií bylo pozorováno snížení hladiny LDL cholesterolu řádově o 40 %, triglyceridů o 25 % a lipoproteinu (a) o 20 %. Zdá se, že tento terapeutický postup je účinný a dobře tolerovaný.

b) Postupy snižující hladinu lipoproteinu (a)

Velmi zajímavým lipoproteinem s vysokým aterogenním a protrombotickým potenciálem je lipoprotein (a), Lp(a). Aterogenní působení je dáno dobrým průnikem lipoproteinu do subendoteliálních prostor, protrombogenní účinek je dán inhibicí fibrinolýzy. Pokles lipoproteinu (a) je dokumentován po podávání kyseliny nikotinové, niacinu. Niacin je jedním z hydrofilních vitaminů komplexu B, jeho účinek na metabolismus lipidů je však nezávislý na jeho úloze vitaminu a uplatňuje se ve výrazně vyšších dávkách. Mechanismus působení tohoto léku a dalších odvozených od kyseliny nikotinové spočívá v uvolnění volných mastných kyselin v periferních tkáních, jejich vychytání v játrech, následném snížení syntézy lipoproteinů bohatých na triglyceridy a v útlumu konverze VLDL na LDL. Léčba niacinem byla provázena významným poklesem kardiovaskulární morbidity i mortality (Coronary Drug Project) či regresí koronární aterosklerózy (CLAS, FATS). Nežádoucí účinky vyvolané mohutnou vazodilatací však bohužel bránily výraznějšímu rozšíření léčby, nový retardovaný niacin, který je v registraci, je naštěstí dobře tolerován a jistě obohatí léčebné spektrum.

c) Postupy zvyšující hladinu HDL cholesterolu

HDL cholesterol je zcela nezávislý faktor, inverzně korelující s rizikem aterotrombotických příhod. Je-li LDL cholesterol spojen s vývojem endoteliální dysfunkce, aktivací vazoadhezivních molekul, navozením prokoagulačního stavu a s akumulací lipidů v jádru aterosklerotického plátu, pak HDL má funkci právě opačnou. Asi nejdůležitější je mobilizace nadbytečného cholesterolu z periferních tkání do jater a jeho vyloučení do žluči. Dále však HDL zvyšuje dostupnost řady biologicky důležitých působků, jako endoteliálního relaxačního faktoru či prostacyklinu, upravuje endoteliální dysfunkci, působí protizánětlivě, tj. brání průniku leukocytů do subendoteliálního prostoru, inhibuje apoptózu a aktivací proteinu C a S inhibuje sekundární hemostázu. Z těchto důvodů se v posledních letech naše pozornost zaměřila na tento pozoruhodný lipoprotein i léčebně. Z analýzy řady studií vyplývá, že vzestup HDL cholesterolu o každé procento je spojen s 2-3% poklesem výskytu ICHS.

1. Infuze homologního HDL

Ve stadiu preklinického zkoušení jsou infuze homologního HDL. Ve studiích na králících byly výsledky slibné. Zda budou úspěšné pokusy u získání HDL rekombinantní technikou a zda se otevře cesta pro klinické zkoušení, se teprve ukáže.

2. Fibráty

Deriváty kyseliny fibrové fibráty jsou skupinou snad nejdéle používanou k léčbě dyslipidémií. Jejich racionální indikací je snížená hladina HDL cholesterolu a zvýšená hladina triacylglycerolu. Mechanismus účinku, tj. stimulace specifických receptorů řídících metabolismus lipidů, byl objasněn relativně nedávno. Ukazuje se, že v místě působení, v peroxisomech, se přibližuje metabolismus lipidů s glycidy. Peroxisomy jsou nitrobuněčné organely obsahující řadu enzymů, které v jaterním parenchymu řídí metabolismus lipidů a glycidů. Proliferace a aktivita peroxisomů jsou řízeny transkripčními faktory typu nukleárních genových receptorů, zvanými PPAR (Peroxisome Proliferator Activated Receptor). Vlastní PPAR je možné rozdělit do několika podtypů. První jsou PPAR., které zasahují do metabolismu lipidů a jejich stimulace například fibráty snižuje hladinu triacylglycerolů a zvyšuje hladinu HDL cholesterolu. Druhá skupina, PPAR., se uplatňuje spíše v glycidovém metabolismu a v adipocytech, jejich stimulace antidiabetiky glytazonové řady (thiazolidenediony) zvyšuje citlivost k inzulinu. Konečně PPAR. hrají úlohu rovněž v metabolismu lipidů a v aterogenezi, specifické stimulátory těchto receptorů (např. GW-501516) výrazně zvyšující hladinu (až o 79 %) HDL cholesterolu jsou ve fázi vývoje. Zprávy jsou též o duálních aktivátorech PPAR zvyšujících hladinu HDL cholesterolu, snižujících triglyceridémii a upravujících inzulinorezistenci.
Fibráty působí jako aktivátory PPAR. . Fenofibrát má navíc mírnou afinitu k PPAR. a bezafibrát nemá specificitu, mírně aktivuje receptory ., ÄY i .. Tyto odlišnosti vysvětlují, proč mají jednotlivé fibráty odlišný klinický efekt a proč nelze u této skupiny aplikovat class effect, tedy skupinový efekt. Afinita k receptorům je u dosud užívaných fibrátů relativně malá, nově syntetizované molekuly mají afinitu až 1000x vyšší.
Vlastní aktivace PPAR. spočívá ve stimulaci katabolismu mastných kyselin, urychleno je jejich vychytávání ve tkáních i jejich degradace ÄY-oxidací. Výsledkem je nižší nabídka mastných kyselin pro syntézu a sekreci VLDL v játrech. Navíc je zásahem do řady apolipoproteinů stimulován i katabolismus částic bohatých na triacylglyceroly či aktivita lipoproteinové lipázy. Vzestup hladiny HDL cholesterolu je dán indukcí exprese apolipoproteinů AI a AII. Současně je však stimulována exprese receptorů pro LDL, a tak je umožněno snazší vyplavení cholesterolu z tkání.

3. Inhibitory CEPT

Zcela novým léčebným postupem imitujícím funkci HDL jako transportního lipoproteinu odčerpávajícího cholesterol z periferie jsou inhibitory CEPT (Cholesterol Ester Transfer Protein). Tento protein urychluje přenos esterů cholesterolu z HDL do aterogenních částic LDL a VLDL. Blokáda CEPT tak má v experimentu antiaterogenní efekt. V pokročilých fázích klinického zkoušení je inhibitor cholesteryl-ester transportního proteinu torcetrapib. Jeho podávání vedlo ke zvýšení HDL- a snížení LDL cholesterolu.

d) Postupy snižující hladinu triglyceridů

Význam triglyceridů v etiopatogenezi aterosklerózy byl dlouho zpochybňován. Řada prací pro kauzální souvislost svědčila, našly se však studie, které vazbu nenalezly. Teprve epidemiologická data a metaanalýzy význam triaglyceridů v aterotrombóze potvrdily. Hypertriglyceridémie je aterogenní sama o sobě. Z biochemického pohledu jsou významné malé komplexy, jako jsou malé částice VLDL a frakce IDL, které jsou schopny proniknout do subendoteliálního prostoru. Vedle přímého působení se uplatňuje skutečnost, že vyšší hladina triglyceridů je zpravidla provázena změnou spektra ostatních lipidů, zejména se zvyšuje frakce malých denzních částic LDL, a naopak se snižuje hladina HDL cholesterolu. V léčbě zvýšených hladin triglyceridů jistě vedou fibráty. Rovněž statiny mají význam v léčbě hypertriglyceridémie. Účinnější jsou v tomto ohledu statiny s delší dobou působení: atorvastatin, rosuvastatin a fluvastatin v retardované podobě. Ve vývoji jsou též nové skupiny, které různě selektivně ovlivňují hladinu triglyceridů. Příkladem jsou inhibitory esterifikace cholesterolu ( inhibitory ACAT), jejichž místem primárního účinku je cholesterol, ale které také významně snižují triglyceridémii.

Shrneme-li současné trendy v léčbě dyslipidémií, je patrný posun intervence LDL cholesterolu ve smyslu ?čím níže, tím lépe? s využitím především kombinace nižších dávek různých hypolipidemik. U smíšené dyslipidémie volíme kombinaci statinů s fibráty či niacinem. Současně se dbá na úpravu nízkých hodnot HDL cholesterolu. Zdá se, že v tomto ohledu se více uplatní fibráty. Dále lze očekávat zavedení nových a účinnějších léků. Čerstvě je uváděn ezetimib a rosuvastatin, v perspektivě roku pak retardovaný niacin. V průběhu nejbližších let se dočkáme nových lékových skupin, o jejichž stručný nástin jsme se pokusili.

B. LÉČBA A PROFYLAXE TROMBOTICKÝCH STAVŮ

Trombotické a trombembolické komplikace cévních onemocnění jsou nejčastější příčinou úmrtí v naší civilizaci. Uvědomme si, že vlastní ateroskleróza by bez nasedající trombózy byla jen relativně benigní chorobou, neboť to, co nemocného zabíjí, je akutní trombotický uzávěr. Ten může vyústit v náhlou koronární smrt, akutní infarkt myokardu, cévní mozkovou příhodu či kritickou končetinovou ischémii. Zavedení protidestičkové a později též antikoagulační léčby snížilo mortalitu nemocných po překonaném infarktu o 20-30 %. Primární hemostáza, tj. vytvoření destičkové zátky, a sekundární hemostáza,tj. stabilizace trombu fibrinovou sítí, jsou funkce důležité pro udržení integrity cévní stěny a zajištění cirkulace. V primární hemostáze zaujímají klíčovou roli trombocyty, dominantním momentem sekundární hemostázy je aktivace proteázy trombinu vedoucí k polymerizaci fibrinogenu. Oba pochody tvoří jeden, navzájem se prolínající celek. Za určitých podmínek je však aktivace hemostázy nevýhodná a život ohrožující a je potřeba její aktivitu tlumit. K inhibici primární hemostázy máme k dispozici protidestičkové lékya k inhibici sekundární antikoagulancia.

I. Protidestičková léčba

Tři základní kroky jsou klíčové v procesu formace destičkového trombu: adheze, aktivace a agregace. Tyto děje se snažíme léčebně ovlivnit v situacích, kdy tvorba destičkových agregátů je nevýhodná. Moderní farmakologie nám umožňuje blokovat účinek trombocytů na různých úrovních ( tab. 2). Ve fázi klinického zkoušení jsou blokátory adheze trombocytů, směřované zejména proti vWF či přímo na destičkové receptory. V klinické praxi nejčastěji inhibujeme aktivaci: tromboxanovou cestu tlumíme acetylsalicylovou kyselinou (ASA), indobufenem či blokátory tromboxanových receptorů, na cestu zprostředkovanou receptory ADP působíme tiklopidinem či klopidogrelem, serotoninovou cestu je možné ovlivnit např. naftidrofurylem (jehož protidestičkový efekt však je slabý). Aktivaci trombinových receptorů tlumíme plejádou trombinových inhibitorů, jejichž hlavní význam však je v inhibici koagulace. Dalším, velmi účinným postupem je blokáda agregace destiček inhibitory GP receptorů IIb/IIIa. Vzhledem k různému mechanismu účinku protidestičkových léků je jednoznačným trendem kombinace protidestičkových léků (působících na různé aktivující receptory nebo blokujících aktivaci a agregaci) nebo kombinace protidestičkových léků s antikoagulancii (např. kombinace blokátorů aktivace s trombinovými inhibitory či s antagonisty vitaminu K).

Tabulka 2 Možnosti zásahu protidestičkovou léčbou

1. Blokátory adheze trombocytu

V současné době bylo navrženo několik postupů, jak zabránit přichycení trombocytu ke strukturám subendoteliálního prostoru, žádný lék však zatím nepřekročil fázi klinického zkoušení. Testovány jsou inhibitory destičkového receptoru GPI. a GPVI, které váží trombocyt k bivalentnímu von Willebrandovu faktoru, i přímo inhibitory vWF. Nejslibnější výsledky jsou s inhibitory na bazi rekombinantních fragmentů protilátek či přímo monoklonální protilátky (např. AJvW-2, AJW200, JAQ1 či AR5453).

2. Blokátory aktivace trombocytu

Prevence aktivace trombocytu je v klinice široce používána. Na tomto principu působí většina užívaných protidestičkových léků. Jejich výhodou je, že působí v časné fázi tvorby destičkového trombu, a zamezí tak degranulaci trombocytů. Zavedeny jsou blokátory tromboxanové cesty aktivace či receptorů pro ADP. Specifický blokátor trombinových receptorů trombostatin, degradační produkt bradykininu, je ve fázi klinického zkoušení. Hledají se účinné blokátory receptorů pro kolagen či .-adrenergních receptorů. Nejvíce zpráv o vývoji je ve skupině léků inhibujících syntézu a účinek tromboxanu a aktivaci destičky pomocí receptorů ADP.

a) Ovlivnění tromboxanové cesty aktivace

Tromboxan A2 je důležitou substancí zajišťující aktivaci trombocytů a působící vazokonstrikci. V trombocytu je syntetizován z kyseliny arachidonové a jeho novotvorbu je možné na několika místech zablokovat. Užívány jsou léky inhibující cyklooxygenázu( acetylsalicylová kyselina, indobufen, triflusal, nesteroidní antirevmatika, sulfinpyrazon a .-3 nenasycené mastné kyseliny) nebo tromboxan syntázu(dazoxiben a ozagrel). Acetylsalicylová kyselina patří z pohledu farmakoekonomického k nejefektivnější léčbě a v rámci sekundární prevence aterotrombotických komplikací a u rizikových osob je léčba indikována též v rámci prevence primární. Klinickým problémem je rezistence na kyselinu acetylsalicylovou. Proto je výhodné léčbu kombinovat s blokátory receptorů pro ADP či s antikoagulancii. Alternativní cestou zabránění účinku tromboxanu A2 je blokáda tromboxanových receptorů ridogrelem či nidrogelem ( obr. 5). Novinkou jsou multipotentní blokátory aktivace trombocytů (např. anagrelid), blokující aktivaci na řadu podnětů. Ve vývoji jsou inhibitory fosfolipázy A2(PLA2), enzymu uvolňujícího kyselinu arachidonovou z glycerolfosfolipidů buněčných membrán. Kyselina arachidonová je prekurzorem řady biologicky vysoce aktivních substancí (tromboxanu A2, prostaglandinů, leukotrienů či faktoru aktivujícího destičky - PAF). Vzhledem k tomu, že jsou známy téměř dvě desítky izoenzymů PLA2, byl k profylaktické blokádě vytipován izoenzym sPLA2-IIA, přítomný v srdci a cévách. Jeho zvýšená aktivita je nacházena u osob s aterotrombotickými komplikacemi a u zánětlivých stavů. Specifický inhibitor tohoto izoenzymu LY-329722 je ve fázi klinického zkoušení.

b) Blokáda aktivace zprostředkované receptory pro ADP

Na povrchu trombocytu jsou různé receptory pro ADP, významné jsou receptory P2Y1 a P2Y12. Oba se účastní aktivace a potencují agregaci, receptor P2Y1 mobilizuje ionizované kalcium ze zásobních vesikul a stimuluje časné fáze agregace, receptor P2Y12 naopak aktivuje destičky inhibicí adenylcyklázy a potencuje pozdní fáze agregace. Tienopyridiny ( klopidogrel a tiklopidin) inhibují agregaci zprostředkovanou receptory P2Y12, jejich význam v léčbě nestabilních forem ICHS a při koronárních intervencích je nepochybný a jejich kombinace s acetylsalicylovou kyselinou je považována za zlatý standard. Ve vývoji je tzv. druhá generace tienopyridinů a blokátory ADP receptorů netienopyridinové. Jejich hlavní výhodou je rychlejší nástup účinku díky rychlejší konverzi na aktivní metabolit. Vazba na receptor není kovalentní, ale pouze kompetitivní, efekt je tak krátkodobější a dá se snáze předpovídat. Příkladem blokátoru ADP receptorů 2. generace je cangrelor. Blokátory receptorů P2Y1 jsou ve fázi klinického zkoušení, první zkušenosti jsou slibné.

3. Blokátory agregace trombocytů

Agregace krevních destiček je vyvrcholením primární hemostázy. Během aktivace trombocytu dochází ke změně konfigurace povrchového transmembránového receptoru GP IIb/IIIa, při které dojde k odhalení vazných míst bivalentních proteinů vázajících aktivované trombocyty navzájem (tzv. aktivace receptoru). K inhibici agregace je nutné inhibovat asi 80 % těchto receptorů, kterých je na povrchu trombocytu asi 60?100 tisíc. Antagonisté receptorů GP IIb/IIIa brání vazbě bivalentních proteinů (fibrinogenu nebo vWF) k membránovým integrinovým receptorům trombocytů obsazením tohoto receptoru. Důležitým poznatkem poslední doby je skutečnost, že antagonisté GP IIb/IIIa mohou svou vazbou na inaktivní receptor indukovat změnu jeho konfigurace (tedy receptor aktivovat) a po uvolnění z vazby tak umožnit navázání fibrinogenu, mluvíme tedy o vnitřní proagregační aktivitě. Proto v době odeznívání jejich účinku se mění jejich antiagregační účinek v proagregační. Prakticky významné je, že v indukci změny konfigurace se jednotliví antagonisté GP IIb/IIIa liší, což může vysvětlovat jejich rozdíly v klinické účinnosti a vede to k vývoji molekul s nízkou indukcí konverze.
V klinických studiích se osvědčily zatím jen parenterálně podávané blokátory. K prevenci trombotických komplikací v průběhu koronárních intervencí je optimální abciximab, a naopak u akutních koronárních příhod u rizikových subpopulací (s vyšším troponinem či s pokračující ischémií) jsou výhodnější eptifibatid a tirofiban.Do vývoje látek inhibujících receptory IIb/IIIa bylo vloženo mnoho prostředků a úsilí. Bohužel po velmi slibných začátcích s parenterálně podávanými inhibitory, které si obhájily pevné místo u akutních forem ICHS a koronárních intervencí, se dostavila i zklamání. Velká série studií s perorálními blokátory ze skupiny fibanů ( lamifiban, orbofiban, xemilofiban) nedoložila klinický účinek, zato neúměrně stouply krvácivé komplikace. Neúspěch je vykládán zejména slabou afinitou těchto inhibitorů k receptoru, relativně krátkou dobou účinku a vnitřní proagregační aktivitou. Proto je zkoušena další generace perorálně účinných inhibitorů GP IIb/IIIa, které mají výrazně větší afinitu a delší dobu účinku ( roxifiban, lotrafiban, fradafiban), a hledají se molekuly bez vnitřní aktivity.
Ke zvýšení účinku a snížení rizika krvácivých komplikací slouží farmakogenomické testování, které může vytipovat osoby k léčbě nejvhodnější. Bylo např. zjištěno, že přítomnost polymorfismu PLA2 glykoproteinového receptoru IIIa, který se nachází u 10-20 % populace, je spojena s větší afinitou receptoru k fibrinogenu, s rezistencí k acetylsalicylové kyselině a s vyšším rizikem trombózy. Odhalení tohoto polymorfismu by tedy mělo vést ke včasné indikaci vhodné alternativní protidestičkové léčby, např. klopidogrelu.

Jak by měl vypadat ideální protidestičkový lék?

Ideální protidestičkový lék by měl mít spolehlivý účinek, tj. měl by inhibovat zejména adhezi trombocytu na subendoteliální struktury či by měl účinně tlumit aktivaci trombocytu na řadu podnětů, neměla by být přítomna rezistence a měl by být dobře tolerován. Za nadějné lze z tohoto hlediska pokládat zejména blokátory adheze trombocytů, bohužel tato skupina léků je zatím ve fázi klinického zkoušení. Ideálnímu protidestičkovému léku se jistě blíží nové multifunkční inhibitory trombocytárních receptorů (např. anagrelid) či nově vyvíjené blokátory destičkového receptoru ADP typu P2Y1, které mají rychlý nástup účinku a předpokládá se i dobrá snášenlivost. Konečně ve fázi blokády agregace lze očekávat, že bude přínosná třetí generace antagonistů GP IIb/IIIa s větší afinitou k receptoru a s delší dobou účinku, příkladem této skupiny je například roxifiban či lefradafiban. Zatím nevyřešeným úkolem je potlačení vnitřní prokoagulační aktivity, která je zodpovědná za proagregační stav po uvolnění antagonisty GP IIb/IIIa z vazby na receptor. V současné době, při absenci ideálního antitrombotika, tak musíme volit kombinační léčbu. Kombinací protidestičkových léků navzájem (např. ASA s klopidogrelem nebo s tiklopidinem)či jejich kombinací s antikoagulancii (např. ASA s warfarinem) lze docílit výraznějšího klinického účinku při přijatelné frekvenci nežádoucích účinků.

II. Antikoagulační léčba

Sekundární hemostáza neboli vytvoření stabilní fibrinové sítě je zprostředkováno soustavou proteáz, jejímž cílem je postupně autokatalýzou zvyšovat svůj účinek (amplifikace). Konečným cílem je aktivovat poslední proteázu řetězce ? trombin, který aktivuje polymerizaci rozpustného fibrinogenu na nerozpustnou fibrinovou síť. Stabilita této sítě je zajištěna vzájemným navázáním jednotlivých vláken polymeru fibrinu, které je katalyzováno faktorem XIII. Tento terminální krok pak činí sekundární trombus odolnějším k fibrinolýze plazminem. Podíváme-li se na sekundární hemostázu z pohledu biochemického, jedná se o komplex plazmatických proteáz ? závislých aktivitou na vitaminu K a na neenzymatických kofaktorech (tkáňový faktor, fosfolipidy membrán, ionty kalcia) výrazně potencujících hemokoagulaci ( obr. 6). V centru celé koagulační kaskády je trombin, klasifikace antitrombotik je proto založena na jejich vztahu k trombinu. K zajištění rovnováhy hemostázy jsou přítomny systémy inhibiční, reprezentované plazmatickými nebo membránovými proteiny (TFPI, protein C a S, antitrombin III a trombomodulin).

V současné době dostupná antikoagulancia mají mnoho nevýhod. Vzpomeňme jen problémy s udržením terapeutických hladin u nemocných léčených nejrozšířenějším antikoagulanciem, antagonistou vitaminu K ? warfarinem. Účinná dávka je ovlivňována příjmem vitaminu K, interakcí s léky na úrovni vytěsnění z transportních proteinů, resorpcí i eliminací (interakcemi na úrovni cytochromového systému) či individuálním typem metabolismu, kdy se dávky mohou u jednotlivých typů nemocných lišit až o řád. Přitom hladina léku musí být, vzhledem k úzkému terapeutickému oknu, velmi přesná. Podobné problémy jsou s heparinem, u něhož lze těžko předpovědět vazbu na buněčné struktury či plazmatické proteiny i rychlost degradace. Zamyslíme-li se nad těmito nevýhodami, pak je zřejmé, že potřebujeme nová antikoagulancia. Některá jsou již k dispozici nyní (pentasacharidy ? fondaparinux), jiné úspěšně ukončily studie III. fáze a čekají na schválení (ximalagatran). Konečně desítky dalších antikoagulancií, často s velmi zajímavým mechanismem účinku, jsou ve fázi preklinických nebo klinických studií. Podle mechanismu účinku je možné rozdělit antikoagulancia do několika skupin ( tab. 3). Toto rozdělení je uvedeno spíše z didaktických důvodů, neboť, jak uvidíme, řada přípravků zasahuje na více úrovních.

Tabulka 3 Antikoagulancia

1. Inhibitory trombinu

V sekundární hemostáze hraje trombin velmi důležitou úlohu: polymerizuje fibrin, aktivuje trombocyty a v terminálních fázích koagulace inhibuje jak primární, tak sekundární hemostázu ( obr. 6). Aktivita trombinu je hlídána účinným regulačním systémem: antitrombinem III, který ireverzibilní vazbou trombin inaktivuje. Afinita samotného antitrombinu III k vaznému místu trombinu je malá, teprve v komplexu s heparanem či s hepariny se celá reakce rozbíhá. Vzhledem k tomu, že aktivita heparinů je zprostředkována aktivací antitrombinu III, mluvíme o nepřímé inhibici trombinu. Nevýhodou je, že komplex antitrombin/heparin není schopen inaktivovat trombin navázaný na fibrin. Proto ve fázi fibrinolýzy, kdy se navázaný trombin uvolní, může dojít k druhotné aktivaci hemostázy. Z těchto důvodů jsou do klinické praxe zaváděny přímé trombinové inhibitory, které jsou schopné inaktivovat i trombin navázaný.

a) přímé trombinové inhibitory

Přímé trombinové inhibitory inhibují trombin vazbou v oblasti aktivního místa trombinu. Protisrážlivé působení proteinů ze slin pijavic (hirudinu) bylo známo již koncem 19. století. Ke klinickému využití byla připravena rekombinantní technikou analoga hirudinu s výhodnějšími vlastnostmi (desirudin, lepirudin, bivalirudin) či nepeptidový argatroban, které již byly uvolněny ke klinickému užití. Bohužel tyto inhibitory vyžadují parenterální aplikaci, a proto byly vyvinuty inhibitory perorálně účinné. Před registrací je ximelagatran.
Hirudiny jsou proteinové povahy, mají relativně kratší poločas účinku (max. 2-3 hod. u desirudinu), aktivita může být sledována APTT. Argatroban je nepeptidový inhibitor na bazi derivátu argininu s vysokou selektivitou k trombinu. Hlavní indikací hirudinoidů a argatrobanu je léčba HIT (heparinem indukované trombocytopenie), závažné komplikace léčby heparinem. Dalšími indikacemi jsou akutní koronární příhody, perkutánní koronární a periferní intervence, trombóza hlubokého žilního systému a plicní embolie. Metaanalýza 11 studií (s různými přímými inhibitory ve srovnání s hepariny) provedená Direct Thrombin Inhibitor Trialist Collaborative Group (2002) ukázala, že u akutních koronárních příhod či koronárních intervencí byla léčba přímými inhibitory provázena nevýznamně nižší mortalitou a významně nižším výskytem infarktu myokardu.
Velmi nadějným antikoagulanciem je ximelagatran/melagatran, dipeptid s efektem přímého inhibitoru trombinu, určený k perorálnímu užití. Vzhledem k tomu, že účinná látka melagatran má nízkou biologickou dostupnost, je podáván ve formě prekurzoru, ximelagatranu s dostatečnou dostupností a nízkou interindividuální variabilitou hladiny. Melagatran nepůsobí pouze inhibici účinku trombinu, ale inhibuje též jeho aktivaci a potencuje také fibrinolýzu (inaktivací trombinu vázaného na fibrin). Účinek léku je spolehlivý díky relativně široké terapeutické šíři, není jej nutné monitorovat, hladina koreluje s hodnotou APTT. Ximelagatran byl úspěšně testován u akutních trombóz hlubokého žilního systému ve srovnání s dalteparinem a warfarinem (řada studií THRIVE). V indikaci profylaxe trombembolických komplikací u fibrilace síní se ximelagatran ve srovnání s warfarinem opět osvědčil (řada SPORTIF). Ximelagatran je možné považovat za zatím nejperspektivnější z přímých inhibitorů trombinu. Jsou velmi úspěšně dokončeny registrační studie, je perorálně účinný, má prokázán velmi dobrý a spolehlivý účinek, léčba nevyžaduje monitorování a má málo krvácivých komplikací. Jedinými nevýhodami jsou ne zcela spolehlivá inhibice účinku a tranzitorní, reverzibilní vzestup jaterních enzymů v počátečních stadiích léčby. Ve fázi klinického zkoušení jsou tripeptidy kovalentně vázající aktivní místo trombinu (efegatran, inogatran či napsagatran) a dalších více než 10 nadějných, perorálně účinných molekul uváděných pouze kódovými názvy. První výsledky preklinické i klinické fáze zkoušení jsou slibné.

b) nepřímé trombinové inhibitory

U nepřímých trombinových inhibitorů je účinek zprostředkován vazbou na antitrombin III, případně heparinový kofaktor II. Nefrakcionovaný heparin v kombinaci s antitrombinem neutralizuje řadu koagulačních faktorů, zejména trombin.
Nízkomolekulární hepariny vyrobené chemickou nebo enzymatickou depolymerizací jsou složeny z menších řetězců, mají větší schopnost vazby na X. aktivovaný koagulační faktor a méně ovlivňují trombin. Nefrakcionovaný heparin je oblíbený pro svůj relativně rychlý nástup účinku i nízkou cenu. Ze současného pohledu však zdaleka není ideálním antikoagulanciem pro řadu nevýhod: nutnost kontinuální nitrožilní aplikace, nemožnost predikce účinné dávky a neschopnost inaktivovat trombin vázaný na fibrinová vlákna (riziko prokoagulačního stavu po uvolnění trombinu). Nízkomolekulární hepariny řadu těchto nepříznivých vlastností již nemají. Jejich účinek je dobře předvídatelný a lepší resorpce při delší době účinku dovolují subkutánní aplikaci. Proto jsou nyní považovány za zlatý standard v léčbě a profylaxi akutních trombotických stavů.
Ve skupině heparinů však nízkomolekulární hepariny zdaleka nejsou posledním krokem. Byly navrženy a jsou testovány systémy pro perorální podávání heparinů. Příkladem je aplikační systém na bazi vazby heparinu s acetylovanými aminokyselinami, které facilitují intestinální transport heparinu. Další novinkou jsou modifikace účinku nízkomolekulárního heparinu s cílem zvýšit účinek na inhibici faktoru Xa, a naopak potlačit účinek na trombin.
Vyšší aktivitu anti-Xa mají tzv. rationally-designed LMWH (rdLMWH). U nich je část molekuly odštěpena heparinázou a tento krok zvýší inhibici faktoru Xa několikanásobně. Výhodou je též fakt, že tyto rdLMWH jsou plně neutralizovatelné protaminem, zatímco klasické LMWH jen částečně. Tyto hepariny jsou zatím v preklinické fázi vývoje.

2. Inhibitory faktoru Xa

Faktor Xa má výsadní postavení v katalýze konverze protrombinu na trombin. Aktivace faktoru X je společným uzlem vnitřní i vnější cesty koagulační kaskády. Přirozeným inhibitorem účinku faktoru Xa je antitrombin III. Ten spolu se svým kofaktorem heparanem či heparinem tlumí aktivitu této proteázy nejen v rámci koagulace, ale též v produkci cytokinů. Hepariny tak působí na inhibici nejen trombinu, ale i faktoru Xa. Pentasacharid fondaparinux, odvozený z heparinu, rovněž aktivuje antitrombin III, ale vzniklý komplex působí specificky pouze na faktor Xa.

a) přímé inhibitory faktoru Xa

Přímé inhibitory faktoru Xa, na rozdíl od nepřímých, nevyžadují ke svému působení zprostředkovatelskou molekulu. V preklinických i klinických studiích je testována více než desítka přirozených (ze slin hmyzu) i syntetických inhibitorů, žádný zatím nepřekročil časnější fáze klinického zkoušení.

b) nepřímé inhibitory faktoru Xa

Efekt nepřímých inhibitorů faktoru Xa spočívá v aktivaci antitrombinu III, přirozeného inhibitoru této proteázy. Jak již bylo uvedeno, typickými představiteli aktivace antitrombinu III jsou hepariny. K potenciaci vazby antitrombinu III na faktor Xa je nutná předchozí aktivace antitrombinu pentasacharidovou sekvencí molekuly heparinu. K této aktivaci je dostatečný 18sacharidový zbytek molekuly, ten pak reprezentuje selektivní inhibitor faktoru Xa. Syntetický analog této sekvence je fondaparinux, který je již uvolněn pro klinické užívání. Další generací, jež vyniká neobvykle dlouhým poločasem účinku, je indaparinux.
Fondaparinuxje dobře dostupný po podkožní aplikaci, metabolizován je stejně jako hepariny v ledvinách. Efekt je stabilní a nevyžaduje monitorování. Účinek byl prověřen v profylaxi trombózy hlubokého systému u ortopedických operací. Ve srovnání s LMWH enoxaparinem byl efekt na incidenci trombembolických příhod stejný či lepší (REMBRANDT aj.). U nemocných s akutním infarktem myokardu se ukázal příznivý trend snížení reokluze tepny ošetřené primární angioplastikou ve srovnání s heparinem (PENTALYSE). Tolerance byla dobrá, incidence krvácivých příhod srovnatelná s heparinem. Významnou nevýhodou fondaparinuxu je absence neutralizačního antidota, i když se zde testuje efekt podání rekombinantního faktoru VII.
Indaparinux je modifikovanou molekulou pentasacharidu, kdy bylo prodloužením poločasu až na 400 hod. dosaženo možnosti podkožního podávání pouze 1x týdně. Účinek je prověřován v indikaci profylaxe recidivy plicní embolie (Van Gogh- PE) a žilní trombózy (Van Gogh-DVT). Zda bude nebývale dlouhý efekt přínosem, ukáží výsledky srovnání s warfarinem.

3. Inhibitory komplexu tkáňového faktoru a faktoru VIIa

Tkáňový faktor a faktor VII hrají důležitou úlohu v iniciální fázi trombogeneze. Faktor VII se aktivuje kontaktem s tkáňovým faktorem, s nímž se váže. Komplex TF:VIIa spouští vlastní koagulační kaskádu. Velmi důležitou vlastností tkáňového faktoru je, že jakékoliv poškození buňky (např. endotelie), na jejíž membránu je TF navázán, velmi výrazně aktivitu tkáňového faktoru zvyšuje. Takovéto poškození je běžné v oblasti ruptury aterosklerotického plátu, a proto jsou tyto léze vysoce trombogenní. Inhibice tohoto časného kroku trombogeneze by měla být zvláště účinná v profylaxi trombóz nasedajících na nestabilní pláty, které jsou na tkáňový faktor zvláště bohaté. Vysoká aktivita TF je charakteristická pro nemocné s akutními koronárními syndromy a je spojena s horší prognózou. Koagulace iniciovaná tkáňovým faktorem má též svůj kontrolní systém brzdící jeho aktivitu. Tím je inhibitor tkáňového faktoru(tissue factor pathway inhibitor TFPI). K blokádě tkáňového faktoru byla navržena řada postupů, žádný však zatím nebyl schválen pro klinické užití. Rekombinantní TFPI či antikoagulační proteiny z nematod se zkouší u akutních koronárních syndromů. Efekt analog je testován u nestabilní anginy (ANTHEM/TIMI32). Alternativními postupy jsou protilátky proti TF či komplexu TF:FVIIa nebo rekombinantní faktor VII s kovalentně vyvázaným aktivním místem. Novinkou jsou postupy na bazi transferu genu pro TFPI.

4. Inhibitory faktoru XIIIa

Tuto skupinu je nutné uvést jen pro úplnost přehledu, antikoagulancia tohoto typu jsou zatím ve stadiu preklinického a časného klinického zkoušení. Jak bylo řečeno, faktor XIIIa katalyzuje vzájemnou vazbu vláken polymeru fibrinu, která tak jsou rezistentnější k fibrinolýze plazminem. Testován je protein ze slin pijavice tridegina několik menších molekul syntetických.

5. Inhibitory faktorů závislých na vitaminu K

Antagonisté vitaminu K působí inhibicí syntézy vitamin K dependentních prokoagulačních faktorů (fibrinogen, faktory VII, IX a X) a antikoagulačních regulačních proteinů(proteiny C a S). Tato skupina, ač je dlouho a hojně užívána, není zdaleka pro léčbu výhodná. Kvůli výrazně kratšímu poločasu proteinu C a S ve srovnání s fibrinogenem klesá po nasazení léčby nejprve hladina antikoagulačních proteinů, a proto se objevuje při zavádění léčby či při kolísání hladiny prokoagulační stav. Dále jediný užívaný představitel skupiny warfarin má velmi problematické vlastnosti, jsou výrazné interindividuální rozdíly v metabolismu i v citlivosti na léčbu, je výrazná interakce s potravou a s léky. Proto lze považovat tuto skupinu za málo perspektivní a nejsou zprávy o vývoji v této skupině. Určitým pokorokem je pouze zavádění domácího monitorování hladiny INR a aktuální úprava dávky samotným nemocným.

6. Stimulace antikoagulačních kontrolních mechanismů

Rozsah a délka trvání trombotického uzávěru jsou ovlivňovány aktivitou fibrinolytického systému, zejména poměrem aktivátoru tkáňového plasminogenu (tPA) a jeho inhibitoru (PAI-1). Nadějné jsou preklinické práce s inaktivátory PAI-1(např. XR334 či mAbH1F7).
Dalším směrem je užití trombomodulinu. Tento endoteliální protein fyziologicky inhibuje vazbou na trombin interakci trombinu s fibrinogenem a aktivuje antikoagulační protein C. Rekombinantní technikou získaný trombomodulin (rhsTM) je již testován v klinických studiích u pacientů s diseminovanou intravaskulární koagulací. Velkou antikoagulační schopnost má též aktivovaný protein C. Rekombinantní technikou získaný protein C je intenzivisty podáván u těžkých septických stavů.

Jak by mělo vypadat ideální antikoagulans?

Především by mělo být perorálně účinné, jeho účinek by měl být dobře předpověditelný a neměl by vyžadovat monitorování účinné hladiny, nástup účinku by měl být rychlý a doba účinku by měla být dostatečně dlouhá k podávání maximálně 2x denně, ale ne příliš dlouhá, aby při potřebě efekt odezněl. Dále by nemělo mít interakce s běžně užívanými léky ani s potravou a pro bezpečnost by mělo mít k dispozici účinný neutralizační systém. Dalším důležitým požadavkem je zajištění účinnosti nejen v profylaxi, ale též je nutné inhibovat již aktivovaný koagulační proces. Jak je patrné z přehledu, zatím takovýto lék nemáme. Jediný t. č. dostupný perorálně účinný lék je warfarin a ten ideální představy nesplňuje v řadě bodů; především nástup účinku je velmi pomalý a v prvních dnech se setkáváme dokonce s tranzitorním hyperkoagulačním stavem, u málokterého léku se setkáváme s tak obtížně predikovatelným účinkem, takže trvalá dlouhodobá monitorace je nutností. Očekávaný ximelagatran bude jistě výhodnější, protože nepůsobí pouze inhibici účinku trombinu, ale inhibuje též jeho aktivaci a potencuje fibrinolýzu. Účinek léku je spolehlivý, má relativně velkou terapeutickou šíři, a není jej proto nutné monitorovat. Nevýhodou zatím je, že není dořešeno antidotum, nicméně délka účinku není taková, aby bylo nutné na možnosti akutního ukončení léčby trvat. Z parenterálně účinných antikoagulancií máme řadu výhrad k nefrakcionovanému heparinu, připomeňme si nutnost parenterální aplikace, krátký a nepředvídatelný účinek a neúčinnost v inhibici trombinu již vázaného k biologicky aktivním povrchům. Nízkomolekulární hepariny jsou na tom jistě lépe, působí spolehlivě a dostatečně dlouho, takže nemusíme monitorovat účinek, nicméně nutnost parenterálního podávání zůstává. Tato nevýhoda platí též pro nově užívaná antikoagulancia ze skupiny hirudinů a pentasacharidů. Předností přímých inhibitorů trombinu ? hirudinů je, že působí též na trombin vázaný k povrchu kolagenu či endotelu, a jejich efekt tak je spolehlivější. Pentasacharidy jsou zbytky pentasacharidové sekvence heparinu inhibující specificky aktivovaný faktor X. První představitel této skupiny, fondaparinux, byl již uvolněn ke klinickému užití a je zaváděn k použití i u nás. Vzhledem k velkému klinickému významu antitrombotik se hledají nové a účinnější léčebné postupy. Řada perspektivních látek pochází ze sekretů bodavého hmyzu nebo z červů, zejména kožních a střevních parazitů. Tak například z pijavic byl získán hirudin a nově tridegin, inhibitor faktoru XIII (katalyzujícího stabilizaci fibrinové sítě), či z nematod (ankylostoma) byl extrahován účinný inhibitor tkáňového faktoru. Druhou cestou, kterou můžeme vysledovat, jsou přirozené látky nebo analoga přirozených proteinů účastnících se fyziologických antikoagulačních systémů, získané rekombinantním způsobem. Příkladem této cesty je klinicky prověřovaný inhibitor komplexu tkáňového faktoru s aktivovaným VII. faktorem (tissue factor pathway inhibitor ? rTFPI) nebo modifikované hepariny s facilitovaným intestinálním transportem (tzv. SNAChepariny), určené pro perorální podání. Velikou perspektivu, zejména v léčbě a profylaxi aterotrombotických komplikací, mají před sebou v současné době klinicky prověřované inhibitory komplexu TF:FVIIa. Další velkou výzvu lze vidět ve farmakogenetickém testování. Farmakogenetika nás informuje o individuálních polymorfis- mech zodpovědných například za hyperkoagulační stavy (příkladem je polymorfismus receptoru GP IIb), polymorfismech spojených s vyšší odpovědí na lék, či naopak s rezistencí k jeho působení (např. polymorfismy COX1 nebo tromboxan-syntázy). Konečně polymorfismy hrají velkou roli ve vstřebávání, metabolismu a ve vylučování léku, jedním z nejdůležitějších příkladů je polymorfismus cytochromového systému u metabolismu warfarinu.

C. LÉČBA A PROFYLAXE MYOKARDIÁLNÍ ISCHÉMIE

Nemocného s ischémií myokardu, ať již v rámci anginy pectoris či němé ischémie, bychom měli nejen zbavit potíží, ale též musíme zlepšit jeho prognózu. Nemocného nejvíce ohrožuje akutní uzávěr věnčité tepny, který je příčinou akutního infarktu nebo náhlé koronární smrti. Náhle vzniklá trombotická okluze vzniká nejčastěji na podkladě nestabilního plátu. Proto klademe důraz na stabilizaci plátů (zejména zásahy do životosprávy a léčbou dyslipidémie) a na profylaxi trombotické okluze (zejména antitrombotickou léčbou), které vedou ke zlepšení prognózy. Dále nemocné ohrožují poruchy srdečního rytmu a remodelace levé komory s vývojem srdeční insuficience. Dlouhodobá léčba ÄY-blokátory nebo v indikovaných případech jinými antiarytmiky a prevence remodelace komory u akutního a subakutního infarktu inhibitory ACE by měly být pravidlem. Léčebné postupy zmenšující rozsah myokardiální ischémie pravděpodobně samy o sobě nevedou ke zlepšení prognózy nemocných. Významným způsobem však zlepšují život nemocných, zejména těch s anginou pectoris těžšího stupně. Jedinou výjimkou je variantní angina, kdy profylaxe spazmů vazodilatační léčbou upravuje nepříznivou prognózu zcela zásadním způsobem. Naopak u nemocných s němou myokardiální ischémií nemáme doklady, že snaha o zmenšení ischémie má příznivý prognostický dopad. Myokardiální ischémie, definovaná nízkým parciálním tlakem kyslíku na úrovni mitochondrie, vzniká při nepoměru mezi metabolickými nároky myokardu a limitovanými možnostmi koronární perfuze. Mluvíme-li o koronární cirkulaci, musíme si uvědomit, jak je myokard, ve srovnání s jinými orgány, znevýhodněn. Během systoly jsou intramyokardiální kapiláry stištěny, a tak je levá komora perfundována pouze během diastoly. Zvýšení srdeční frekvence jakéhokoli původu tak zkrátí dobu, po níž je myokard zásobován. Rovněž pokles diastolického tlaku může kriticky snížit koronární průtok. U zdravého člověka je díky koronární autoregulaci perfuze myokardem nedotčena do diastolického tlaku kolem 40 mm Hg. U nemocného s koronární stenózou však může být kritickým diastolický tlak kolem 60 mm Hg. Druhým handicapem je skutečnost, že již za fyziologických podmínek je v srdci dosaženo maximální arterio-venózní diference (tzn. že v sinus coronarius je téměř veškerá krev desaturována). Rovněž zásoby energie ve formě makroergních fosfátů (ATP či kreatinfosfátu) v myokardu jsou minimální, po zástavě oběhu vystačí na 5-10 sekund. Veškerý vzestup potřeb myokardu na přívod kyslíku tak musí být hrazen zvýšením koronárního průtoku. Dojde-li k nevelkému deficitu dodávky kyslíku do myokardu, pak velmi rychle klesá kontraktilita a srdce začne selhávat. Vlastní ischémie a hromadění metabolitů vedou k zapojení alarmových reakcí, mezi něž patří subjektivní projevy, jako je stenokardie či dušnost nebo somatické fyziologické reakce, jakými je vyplavení katecholaminů. Mluvíme-li o poruše perfuze myokardu, je nutné mít na zřeteli i metabolický aspekt. Při těžké ischémii, kdy vedle hypoxémie vázne i odplavování kyselých metabolitů, dochází k útlumu glykolýzy a zdrojem acyl-CoA vstupujícího do Krebsova cyklu je energeticky méně výhodná ÄY-oxidace mastných kyselin. Při glykolýze totiž část ATP vzniká ve fázi anaerobní glykolýzy, tj. bez nároků na spotřebu kyslíku. Je-li omezeno využití pyruvátu, dochází k jeho konverzi na laktát a ke hromadění tohoto kyselého meziproduktu čili prohlubuje se acidóza. Vlastní hromadění kyselých metabolitů umožní průnik většího množství kalcia do myocytu se všemi nežádoucími důsledky, jakými je vzestup metabolických nároků, vznik arytmií až aktivace apoptózy vedoucí k zániku buňky. Zmenšení rozsahu ischémie myokardu lze docílit třemi způsoby: zlepšením průtoku ischemickým myokardem, snížením metabolických nárokůa optimalizací metabolismu myokardu.

a) Zlepšení průtoku ischemickým myokardem

Myokardiální perfuze můžeme v praxi docílit třemi způsoby. Prvním je maximální relaxace hladké svaloviny v místě excentrické koronární stenózy. Takto působí nitráty, blokátory kalciového kanálu či aktivátory kaliového kanálu. Druhým je zpomalení srdeční frekvence prodloužením diastoly. Vedle ÄY-blokátorů a blokátorů kalciového kanálu typu verapamilu ve stadiu registrace ivabradinze skupiny inhibitorů sinusového uzlu. Třetí možností je obnovení průtoku koronární angioplastikou či chirurgickou revaskularizací. Ve vývoji je alternativní postup, tzv. biorevaskularizace, kdy lokálním podáním růstových faktorů indukujeme angioneogenezi.

1. Relaxace v místě stenózy

Podle panující představy je podkladem myokardiální ischémie u nemocného s anginou pectoris zvýšení metabolických nároků myokardu při zátěži (zvýšením frekvence, zvýšením náplně levé komory a vybuzením kontraktility). Toto je pouze část pravdy. Stejně důležitý je pokles myokardiální perfuze. Vedle zkrácení doby perfuze při zvýšení frekvence se zásadním způsobem uplatní vazokonstrikce v místě koronární stenózy jako reakce na zátěž při dilataci věnčité tepny, aterosklerózou postižená tepna reaguje na zátěž vazokonstrikcí a zvýrazněním stenózy. Zabránění této paradoxní reakci je rozhodujícím mechanismem působení vazodilatační léčby. Základními kameny koronárních vazodilatancií jsou blokátory kalciového kanálu a nitráty či donátory NO, jako je molsidomin. Léčba těmito léky je široce užívána. Zatímco nitráty, vzhledem k podezření zvýšení oxidačního stresu a potenciálně proaterogennímu působení, zaznamenávají určitý útlum, blokátory kalciového kanálu jsou na vzestupu. U lipofilních, dlouhodobě působících blokátorů (někdy označovaných jako třetí generace) je totiž pozorována úprava endoteliální dysfunkce a trend k poklesu kardiovaskulárních příhod. V profylaxi ischémie myokardu vazodilatací se nabízejí i nové léčebné možnosti. V řadě zemí jsou dostupné aktivátory kaliového kanálu. V regulaci membránového napětí buněk hladké svaloviny cévní stěny hrají, vedle kalciových kanálů, důležitou úlohu též kanály kaliové(zejména ATP senzitivní kaliový kanál). Zatímco otevření kalciového kanálu vede ke kontrakci svalové buňky, aktivace kaliového kanálu vede k hyperpolarizaci membrány a relaxaci hladké svaloviny cévní stěny. Oba typy kanálů (kalciový a kaliový) tak působí protichůdně a účastní se jako funkční jednotka v kontrole krevního průtoku i krevního tlaku. Aktivita kaliového kanálu může být ovlivněna acetylcholinem, katecholaminy či např. angiotenzinem II. Stimulace ATP senzitivního kaliového kanálu lze využít též terapeuticky. Skupinu léků stimulujících otevření kanálu zahrnujeme do aktivátorů kaliového kanálu. Společným mechanismem účinku je primární zvýšení intracelulární hladiny kalia sledované sekundárním snížením intracelulární koncentrace kalcia a relaxací hladké svaloviny. Z antihypertenziv sem patří například minoxidil nebo diazoxid, k léčbě anginy pectoris je určen nicorandil. Nicorandil má vlastnosti aktivátoru kaliového kanálu. Navíc však stimuluje, stejně jako nitráty, tvorbu vazodilatačního cyklického guanosin-monofosfátu. Tímto duálním mechanismem navozená vazodilatace je tak mohutná, že při užití nicorandilu jako antihypertenziva se objevovala často hypotenze provázená reflexní tachykardií. Proto byla tato indikace opuštěna a při užití výrazně nižších dávek se nicorandil osvědčil v léčbě myokardiální ischémie. Efekt byl patrný zejména u nemocných anginou pectoris s vazospastickými projevy. Nedávno zveřejněná studie IONA, provedená u více než pěti tisíc nemocných s anginou pectoris, ukázala, že přidání nicorandilu k zavedené antianginózní léčbě snížilo signifikantně o 21 % kombinovaný ukazatel úmrtí či výskyt myokardiálního infarktu. Je to první studie ukazující příznivý dopad vazodilatační léčby n

©copyright 2008 Apotex (ČR), spol. s r.o., všechna práva vyhrazena
Prezentaci poskytuje TIMEPRESS s.r.o.