Anketa

1. Moclobemidum
2. Volba antidepresiva
3. Rozhovor s PharmDr. Josefem Suchopárem
4. Vědomostní test

Moclobemidum

Prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., MRCPsych. Psychiatrická klinika 3. LF UK a Psychiatrické centrum, Praha

Chemické vlastnosti

Historie syntézy moclobemidu je v moderní psychofarmakologii ojedinělá tím, že zahrnuje souhru různých náhod a okolností a je vzácným případem serendipity (náhlý, nečekaný, osvícený objev). Původně šlo o řadu benzamidových derivátů s antivirovou účinností, u nichž se navíc a celkem neočekávaně zjistily antihyperlipidemické účinky. Ve snaze získat látku selektivně snižující hladinu lipidů byla v prosinci 1972 (v laboratořích firmy Roche v Basileji) vyměněna glukosaminová skupina u látky Ro 10-2878 za skupinu morfolinoethylaminovou (obr. 1a, b).

Obr. 1a Strukturní chemický vzorec moclobemidu



Obr. 1b Chemická struktura Ro 10-2878, moclobemidu a dvou substituovaných benzamidových neuroleptik, metoclopramidu a sulpiridu



Výsledek byl nejprve zklamáním, protože tato látka ztratila jak antivirové, tak antihyperlipidemické vlastnosti. Jelikož však takto vzniklá látka vykazovala strukturní podobnosti se dvěma substituovanými benzamidy, neuroleptiky sulpiridem a metoclopramidem, byl moclobemid postoupen širokému neurofarmakologickému screeningu, kterým se měly zjistit možné neuroleptické účinky. I tento přístup však zklamal. Negativní výsledky (např. nulová interakce s dopaminovýmiD-receptory) ovšem poskytly informace, které nakonec vedly k téměř náhodnému zjištění, že moclobemid by mohl být reverzibilním inhibitorem monoaminoxidázy A [2,3]. Ukázalo se, že látka zvyšuje hladiny endogenních monoaminů (dopamin, noradrenalin, adrenalin a serotonin) a výrazně snižuje hladiny jejich odpovídajících hlavních metabolitů (3,4-dihydroxyfenyloctová kyselina DOPAC a kyselina homovanilová HVA z dopaminu, 3-methoxy-4- hydroxyfenylethylenglykol MHPG z noradrenalinu a 5-hydroxyindoloctová 5-HIAA ze serotoninu). Vývoj dalších reverzibilních inhibitorů MAO-A, minaprinu a bazinaprinu, potvrdil, že za interakci s aktivním místem na MAO-A je zodpovědná morfolinová, a nikoli benzamidová skupina.
Moclobemid je tedy chemicky p-chlor-N-(2-morfolinoethyl) benzamid (obr. 1a). Byl vyvinut jako první benzamidové antidepresivum s označením Ro 11-1163. Je poměrně lipofilní, ale při nízkém pH je rovněž rozpustný ve vodě. Vstřebání ze střeva je tudíž rychlé a úplné a průchod hematoencefalickou bariérou dostatečný.

Mechanismus účinku

Biogenní monoaminy, které představují jedny z nejdůležitějších neuropřenašečů v mozku, jsou metabolizovány enzymem monoaminoxidázou (MAO). MAO odbourává také xenobiotické aminy, jako tyramin, fenylethylamin a tryptamin, a to jak v mozku, tak na periferii. MAO se vyskytuje ve dvou funkčních formách, MAO-A a MAO-B, které se mezi sebou liší jak v afinitě k různým substrátům, tak ve specifitě různých inhibitorů a v neposlední řadě i tkáňovou distribucí [4]. MAO-A deaminuje především adrenalin, noradrenalin a serotonin, zatímco MAO-B je selektivnější pro fenylethylamin a benzylamin. Tyramin a dopamin jsou deaminovány oběma izoenzymy. Moclobemid je specifickým, reverzibilním a selektivním inhibitorem monoaminoxidázy typu A. Inhibicí monoaminoxidázy zvyšuje moclobemid koncentraci neurotransmiterů (především noradrenalinu) na synaptické štěrbině, a hypoteticky tak působí jak v souhlase s katecholaminovou teorií deprese (nedostatek noradrenalinu a dopaminu), tak s teorií desenzibilizační (zvýšená nabídka na štěrbině vede k desenzibilaci cAMP dependentního postsynaptického signálního systému spřaženého s ÄY-adrenergními receptory), obr. 2.



Obr. 2 Noradrenalin (NA) je syntetizován z aminokyseliny tyrosinu (TYR) cestou přes dihydroxyfenylalanin (DOPA) a dopamin (DA) a skladován v zásobních granulích. Odtud se při příchodu signálu uvolňuje a vylévá do synaptické štěrbiny. Obsazuje noradrenergní .1, .2 a ÄY receptory. Receptory .2 jsou inhibiční a fungují zde jako negativní zpětná vazba výdeje neurotransmiteru. Noradrenalin může být znovu přijat nervovým zakončením prostřednictvím receptoru pro demethylimipramin (DMI) do cytoplazmy uptake 1 (tj. reuptake, R), kde je buď znovu uskladněn do granul, nebo metabolizován enzymem monoaminoxidázou (MAO). Dále se může dostat do cílové tkáně uptake 2. Hlavním metabolitem noradrenalinu je 3-methoxy-4-hydroxyfenylethylenglykol (MHPG). Na metabolismu noradrenalinu se vedle MAO podílí také enzym katechol-o-methyltransferáza (COMT), a to mimo neurony. Klasická tricyklická antidepresiva blokují právě zpětný příjem do nervových zakončení reuptake a mají ještě řadu dalších účinků. Moclobemid, podobně jako jiné inhibitory MAO (IMAO), brání cytoplazmatickému rozkladu mediátoru a tím působí mimo jiné jeho vyšší nabídku na synaptické štěrbině.

Farmakodynamické vlastnosti

Inhibice monoaminoxidázy

Klasické inhibitory MAO (tab. 1) se váží neselektivně a ireverzibilně k oběma izoenzymům MAO. Naproti tomu moclobemid se váže selektivně a reverzibilně k MAO-A. In vitro má slabý, ale vysoce selektivní inhibiční účinek na aktivitu krysí mozkové MAO. IC50 (koncentrace, která vyvolává 50% inhibici) je 6 mol/l pro krysí mozkové MAO-A, resp. 1000 mol/l pro MAO-B. To je více než tisíckrát méně než u selektivního MAO-A inhibitoru clorgilinu [5]. Nicméně inhibiční účinnost moclobemidu proti MAO-A je ex vivo mnohem více vyjádřena než in vitro, což naznačuje, že k dosažení plné účinnosti je třeba aktivních metabolitů. Tato hypotéza však dosud nebyla prokázána. Inhibice moclobemidem je reverzibilní jak v experimentech in vitro, tak ex vivo a in vivo [6]. Po perorálním podání moclobemidu krysám se aktivita mozkové i jaterní MAO-A upravuje do 16 hodin, zatímco po podání ireverzibilních inhibitorů phenelzinu a tranylcyprominu přetrvávala inhibice déle než 48 hod. Mikrodialyzačními technikami se také podařilo prokázat reverzibilitu inhibice moclobemidem jeho vytěsňováním z vazby jinými ligandy (tyraminem). Ačkoli přesný mechanismus interakce látky s enzymem není úplně objasněn, víme, že kinetika vazby na enzym in vitro je závislá na čase. V počátcích jde o interakci kompetitivní, která se dále rozvíjí jako smíšená kompetitivně-nekompetitivní a v poslední fázi přechází ve vazbu nekompetitivní.

Účinky na centrální neuropřenašečové systémy

Moclobemid po jednorázovém perorálním podání v pokusech na krysách vyvolal v závislosti na dávce a času zvýšení jak regionálních, tak celkových hladin dopaminu, noradrenalinu a serotoninu v mozku. Zároveň došlo, v závislosti na dávce, ke snížení hladin příslušných metabolitů: homovanilové kyseliny (HVA), 3,4-dihydroxyfenyloctové kyseliny DOPAC), 3-methoxy-4-hydroxyfenylethylenglykolu (MHPG) a 5-hydroxyindoloctové kyseliny (5-HIAA) [4]. Podobné výsledky byly zaznamenány také u lidí. K poklesu metabolitů DOPAC, HVA a 5-HIAA došlo v závislosti na dávce po podání moclobemidu v dávce 100-600 mg také u zdravých dobrovolníků [7,8]. Dojde-li k rovnováze po delším podávání u nemocných s depresí, pak přetrvává snížená plazmatická hladina MHPG a HVA, kdežto hladiny 5-HIAA se nemění [9]. Moclobemid nemá významnější afinitu k muskarinovým, dopaminovým, serotoninovým, adrenergním, H1-histamino-vým, benzodiazepinovým, opiátovým či NMDA vazebným místům v mozkové tkáni u experimentálních zvířat [6]. V souvislosti s postulovanou down-regulací centrálních noradrenergních receptorů působením antidepresiv je důležité zjištění o tom, že po intraperitoneálním podání vysokých dávek moclobemidu dochází u mladých krys k downregulaci ÄY-adrenergních receptorů [6].

Tabulka 1 Přehled inhibitorů monoaminoxidázy



Neuroendokrinní účinky

Podávání moclobemidu zdravým dobrovolníkům nemělo vliv na plazmatické hladiny růstového hormonu ani kortizolu, avšak vyvolalo nevýznamné zvýšení prolaktinu v závislosti na dávce [8,10]. Podávání moclobemidu v dávce 400-600 mg/den po dobu 2-4 týdnů 12 mužům s depresí vedlo k významnému zvýšení plazmatických hladin testosteronu až o 53 %, které však stále zůstávaly v mezích normy. Moclobemid neměl vliv na plazmatické koncentrace prolaktinu a gonadotropinů [11]. Jednorázové podání moclobemidu v dávce do 300 mg nemá vliv na denní hladiny melatoninu u zdravých dobrovolníků [12].

Presorický účinek

Nepřímá sympatomimetika vyvolávají presorickou reakci vytěsněním noradrenalinu z intravezikulárních zásob. Normálně je riziko akutní hypertenzní reakce minimální, protože tyto látky (např. tyramin) jsou prakticky úplně deaminovány již ve střevní mukóze nebo v játrech. Výše uvedeného mechanismu využívá tzv. tyraminový test, jenž určuje citlivost k tyraminu jakožto množství podaného tyraminu, které je zapotřebí ke zvýšení systolického krevního tlaku o 30 mm Hg [13,14]. Ačkoli moclobemid v tomto testu citlivosti k tyraminu krevní tlak zvyšuje, je jeho presorický účinek v porovnání s klasickými inhibitory MAO nepatrný. Odhaduje se, že u zdravých dobrovolníků s dávkou moclobemidu 600 mg na den je ke zvýšení systolického krevního tlaku o 30 mm Hg třeba podat alespoň 150 mg tyraminu per os. Z rozboru obsahu tyraminu v evropských jídlech a nápojích vychází, že uvedené množství je nejméně čtyřnásobné oproti koncentracím zjištěným ve většině pokrmů obsahujících tyramin. Jen pro srovnání: citlivost k tyraminu vyvolaná dávkou 450 mg moclobemidu na den byla 16krát nižší než citlivost vyvolaná podáním phenelzinu 60 mg/den [13].

Účinky na centrální nervový systém

Spánek

Na rozdíl od většiny antidepresiv, která prodlužují REM latenci, snižují celkově podíl REM spánku a při vysazení vyvolávají REM rebound, vykazuje moclobemid malý účinek na profil spánku u nemocných s depresí. Dávky moclobemidu nižší než 450 mg/den po dobu 4 týdnů neměly vliv na REM latenci ani na celkové trvání REM fází [15?17]. Průběh spánku u depresivních pacientů zůstal buď nedotčen, nebo se zlepšil.

Kognitivní a psychomotorické funkce

Poněvadž moclobemid neobsazuje muskarinové receptory, není jeho podávání spojeno s anticholinergními nežádoucími účinky v oblasti kognitivní a psychomotorické. Několik autorů referuje dokonce o zlepšení kognitivní výkonnosti [18-21]. U mladých depresivních pacientů působil moclobemid v dávce 450 mg/den po dobu 6 týdnů zlepšení bdělosti a pozornosti (reakčního času) [22].

Tabulka 2 Hlavní farmakokinetické ukazatele moclobemidu po jednorázovém perorálním či nitrožilním podání



Vysvětlivky: AUC = plocha pod křivkou plazmatické koncentrace v čase, CL = plazmatická clearance, cmax = maximální plazmatická koncentrace, F = biologická dostupnost po podání p.o., i.v. = intravenózní podání, p.o. = perorální podání, tmax = čas k dosažení cmax, t1/2 = poločas úplného vyloučení, V = distribuční objem Upraveno na základě různých literárních zdrojů podle [23] Fulton a Benfield, 1996.

Farmakokinetické vlastnosti

Souhrn hlavních farmakokinetických ukazatelů moclobemidu po jednorázovém perorálním či intravenózním podání je uveden v tab. 2. Po perorálním podání je moclobemid více než z 95 % vstřebán. Absorpce se zpomaluje v přítomnosti potravy. Biologická dostupnost látky se pohybuje mezi 44-69 % po jednorázovém perorálním podání (tab. 2). Se zvyšováním dávky a trváním léčby se zvyšuje. Kumulace moclobemidu se projeví po podávání opakovaných dávek (100 nebo 150 mg 3x denně 1 týden) zvýšenou plazmatickou koncentrací (AUC). Průměrná rovnovážná plazmatická koncentrace byla podle údajů v jedné práci 216 g/l po podávání 100 mg moclobemidu 3x denně po dobu 15 dnů zdravým dobrovolníkům [24]. Autorovi není známa studie, která by prokazovala závislosti klinického účinku na dávce. Avšak mezi hladinou moclobemidu a výskytem nežádoucích účinků je přímá úměrnost [25]. Moclobemid se váže na plazmatické bílkoviny, především albumin, přibližně z 50 %. Poměrně velký distribuční objem svědčí pro rozsáhlou tkáňovou distribuci látky. Moclobemid je vylučován do mateřského mléka, nicméně do organismu kojence přechází necelé 1 % mateřské dávky [26]. Moclobemid je široce metabolizován v játrech, převážně N-oxidací a C-oxidací morfolinu. Pouze dva z nejméně 19 metabolitů jsou aktivními inhibitory MAO-A [4]. Hlavní plazmatický laktamový derivát moclobemidu M15 (Ro 12- 8095) je farmakologicky inaktivní. Metabolismus moclobemidu je rychlý, maximální koncentrace laktamu a N-oxidovaných metabolitů se objevuje do 2 hodin po jednorázovém podání. Vylučování moclobemidu probíhá podle kinetiky prvního řádu. Plazmatické koncentrace klesají po jednorázovém podání látky v rozmezí 50-200 mg p.o. či 50 mg i.v. exponenciálně. Poločas eliminace je krátký (1-2 hodiny) a systémová clearance poměrně vysoká (tab. 2). Po opakovaném podání clearance klesá. Moclobemid je primárně vylučován ledvinami v podobě metabolitů. Méně než 0,5 % mateřské látky se po perorálním podání vylučuje nezměněno. Jak je patrné v tab. 2, s věkem se farmakokinetika moclobemidu výrazně nemění. Podobně se nemění ani při ledvinové poruše, ačkoli cmax a tmax N-oxidovaných metabolitů byly u těchto pacientů až 2krát vyšší než u zdravých dobrovolníků. U cirhotiků je vylučovací poločas 2-3krát vyšší než u dobrovolníků a clearance je rovněž 2-3krát zpomalena [27].

Klinické zkušenosti

Na základě dosavadní klinické zkušenosti se moclobemid zdá vhodným antidepresivem tam, kde je třeba se vyhnout nežádoucím účinkům klasických antidepresiv (TCA a IMAO), tedy ve vyšším věku, tam kde hrozí důsledky snížené vigility, kde je nežádoucí měnit architekturu spánku a kde není z různých důvodů podávání klasických antidepresiv vhodné.

Spánek

Campos a spol. [88] sledovali spánkový profil dospělých zdravých dobrovolníků v porovnání se spánkovým profilem skupiny depresivních nemocných s použitím metody doporučené Görtelmeyerem. Tato metoda používá k vyhodnocení různých aspektů profilu spánku, který může být u depresivních nemocných oproti zdravým odlišný, zvláštní dotazník. V každé skupině bylo 30 osob, pacienti s depresí byli hodnoceni před podáváním a po podávání moclobemidu v dávce 450 mg/den po dobu 8 týdnů. Zdravá skupina vykazovala stabilní spánkové profily po dobu celé studie. U depresivních nemocných se zhruba po dvou týdnech původně odchylný profil spánku poněkud normalizoval. Přibližně v téže době se objevil také antidepresivní účinek moclobemidu. Hlavním nedostatkem této studie byla absence EEG záznamu. Ramaekers a spol. [89] porovnávali účinek moclobemidu a brofarominu na schopnost řídit motorové vozidlo a na spánek. Šlo o dvojitě slepé sledování 18, resp. 16 nemocných, kteří dostávali moclobemid (200 mg/den), mianserin (10 mg/den) a placebo, nebo brofaromin (50 a 70 mg/den), doxepin (25 mg/den) a placebo osm po sobě následujících dnů. Standardizované řidičské testy se aplikovaly 1. a 8. den léčby. Denně se zaznamenávala délka a kvalita spánku. Ani moclobemid, ani brofaromin nenarušily schopnost řídit motorové vozidlo. V moclobemidové skupině se dokonce projevila zlepšená výkonnost v řidičském testu první den. Mezi oběma reverzibilními inhibitory monoaminoxidázy (RIMA) nebyl zjištěn statistický rozdíl. Moclobemid neovlivnil žádný ze spánkových parametrů, zatímco brofaromin poněkud zkrátil celkovou dobu spánku a snížil jeho kvalitu. Mianserin a doxepin zhoršily schopnost řídit motorové vozidlo hned první den. Toto narušení se upravilo po 8 dnech léčby doxepinem, nikoli však po léčbě mianserinem. Po obou látkách se celková doba spánku prodloužila, jeho kvalita však zůstala nezměněna. Autoři uzavírají, že oba inhibitory MAO-A jsou s ohledem na způsobilost řídit motorové vozidlo poměrně bezpečnými látkami. Minot a spol. [90] zkoumali vliv moclobemidu v dávce 450 mg/den na spánek u 12 nemocných s velkou depresí.

Studie trvala celkem 6 týdnů a byla rozdělena do tří fází:
1. jednotýdenní léčba placebem k získání základních hodnot,
2. léčba moclobemidem po dobu 4 týdnů,
3. jeden týden po vysazení léku.

Autoři prováděli polygrafický spánkový záznam, celonoční EEG spektrální analýzu a diurnální EEG mapování vigility. Zejména na počátku podávání moclobemidu pozorovali určité aktivační období. Zaznamenali přece jenom jistou habituaci REM spánku s následným rebound fenoménem brzy po vysazení. Pozorované neuroelektrofyziologické změny se zdají být pro moclobemid typické a odlišují se od EEG změn známých u ostatních antidepresiv.

Celková anestezie

Obecně lze konstatovat, že krátký biologický poločas a reverzibilita umožňují krátkodobé vysazení léčby pouze několik dní před celkovou anestezií.

Účinnost ve vyšším věku

Z některých prací uvedených v tab. 3 vyplývá, že moclobemid je ve vyšším věku stejně účinný jako porovnávaná léčiva [56]. Přesto ale existuje zpráva o randomizované multicentrické studii moclobemidu v porovnání s nortriptylinem a placebem u starých pacientů, ve které účinnost moclobemidu byla stejná jako u placeba [70]. Je ovšem pravdou, že moclobemid byl podáván ve fixní dávce 400 mg/den, u pacientů v nortriptylinové skupině bylo dávkování flexibilní podle plazmatické hladiny nortriptylinu. Zcela nedávná studie účinnosti moclobemidu u pacientů ve vyšším věku s kognitivními poruchami a s depresí ukázala, že moclobemid je bezpečným, dobře snášeným a účinným antidepresivem, které nepůsobí narušení kognitivních funkcí u starých lidí s diagnózou demence anebo deprese podle DSM-III [71]. Do studie bylo přitom zařazeno 694 nemocných, uspořádání pokusu bylo multicentrické, mezinárodní, dvojitě slepé, randomizované. Moclobemid byl podáván v dávce 400 mg/den po dobu 42 dnů a porovnáván s placebem. Celkem 511 nemocných splňovalo kritéria DSM-III pro demenci a současně pro depresi, 183 nesplňovalo kritéria pro demenci, nýbrž pouze pro velkou depresi, ale vykazovalo přece jenom známky kognitivního narušení. Míra deprese byla měřena škálou HAMD (Hamiltonova stupnice pro deprese). Kognitivní funkce byly zjišťovány pomocí SCAG (Sandos Clinical Assessment Geriatric Scale).

Bezpečnost a účinnost během dlouhodobého podávání

Studie publikovaná v Clinical Neuropharmacology (organizovaná firmou Hoffmann-La Roche) [72] prokazuje na základě dlouhodobé léčby 1 120 pacientů dobrou snášenlivost moclobemidu při dlouhodobé léčbě (44 dní). Dochází k závěru, že moclobemid je v dlouhodobém podávání bezpečný a jeho účinnost (posuzováno podle průměrného poklesu HAMD a CGI ? Clinical Global Impression) zůstává zachována, nebo dokonce s délkou podávání roste. Proporce relapsů a rekurentních epizod je srovnatelná s jejich výskytem publikovaným pro jiná antidepresiva.

Tabulka 3 Hlavní kontrolované klinické studie užití moclobemidu u různých typů deprese- pro zvětšení klikněte na obrázek



Zařazení do současné palety léčiv

Srovnání moclobemidu a SSRI

V moderní klinice afektivních poruch převládá přesvědčení, že hlavní představitelé skupiny SSRI jsou léky volby při léčení velké deprese. U mnoha kliniků také převládá přesvědčení, že inhibitory monoaminoxidázy včetně moclobemidu patří až do druhé nebo třetí řady algoritmu léčby deprese. Pokud však jde o dosud publikované dvojitě slepé studie s nahodilým výběrem, vychází účinnost moclobemidu při dostatečném dávkování (až 600 mg/den) přibližně shodná jako u fluoxetinu, shodná nebo lepší oproti fluvoxaminu a podobná jako u sertralinu. Přehled dvojitě slepých studií uvádí tab. 4. Moclobemid byl také stejně účinný nebo účinnější než fluoxetin u nemocných s dystymií [59] či s atypickou depresí [64]. Lonnquist [59] dokonce porovnával ukazatele kvality života u skupin pacientů léčených moclobemidem a fluoxetinem a nenašel rozdíl.

Tabulka 4 Dvojitě slepé studie porovnávající účinnost moclobemidu a SSRI při léčbě depresivní poruchy- pro zvětšení klikněte na obrázek



Srovnání s jinými antidepresivy

Moclobemid se ukázal být v dávce 150-300 mg/den stejně účinný jako tranylcypromin v dávce 15-30 mg/den u 157 nemocných s depresí, především unipolární či bipolární endogenní depresí přinejmenším střední závažnosti. K předčasnému přerušení léčby došlo 3krát častěji u tranylcyprominu než u moclobemidu (12 : 4) [53,65]. V porovnání moclobemidu s isocarboxazidem však existují i opačné výsledky. Podle Larsena a spol. [53] bylo isocarboxazidem v dávce 30 mg/den dosaženo výraznějšího poklesu v průměrném skóre HAMD než při léčbě moclobemidem v dávce 300 mg/den (61 % vs 51 %, p <0,05, trvání 6 týdnů). Antidepresivní účinky moclobemidu jsou srovnatelné s antidepresivními účinky maprotilinu [66,67].

Indikace

Deprese

Hlavním terapeutickým cílem moclobemidu je deprese, většinou diagnostikovaná podle DSM-III [35] a DSM-III-R [36]. Tabulka 3 uvádí hlavní kontrolované klinické studie užití moclobemidu u různých typů deprese. V tab. 3 se moclobemid jeví jako účinné antidepresivum. Metaanalýza klinických pokusů ukázala, že citlivost na moclobemid (definovaná jako více než 50% pokles ve stupnici HAMD) byla nejvyšší u nemocných s unipolární depresí (66 %), zatímco pacienti s bipolární, neurotickou a reaktivní depresí odpovídali na moclobemid z 57, 52 a 43 % [54]. Studie shrnuté v tab. 3 naznačují, že moclobemid není méně účinný než klasická tricyklická antidepresiva. Výjimkou jsou dvě studie Gluea a Larsena [52,53]. V případě dánské univerzitní skupiny [52] se moclobemidu ve srovnání s clomipraminem nepodařilo ovlivnit převážně pocity viny a poruchy spánku (podle HAMD). Zastánci moclobemidu kritizují tyto studie zejména proto, že fixní dávku moclobemidu 300, resp. 400 mg považují oproti poměrně vysoké dávce clomipraminu (150 mg/den) za nedostatečnou. Celkově se zdá, že k dosažení plného antidepresivního účinku je zapotřebí podávat vyšší dávkování moclobemidu, tj. minimálně 450 mg/den. Rozborem dat se zdá, že clomipramin je účinnější než moclobemid zejména u těžce depresivních nemocných, kteří dostávají nižší dávku moclobemidu než 400 mg/den. Podle Angsta a spol. [55] je moclobemid v porovnání s imipraminem, clomipraminem a placebem méně účinný u těžkých depresí a stejně účinný nebo účinnější u lehčích a středních depresí (obr. 3). Pokud se od léčby moclobemidem ustoupilo pro nedostatek účinnosti, pak to bylo většinou ve studiích s fixním dávkováním. Při flexibilním dávkování se opuštění léčby z těchto důvodů vyskytovalo stejně často u moclobemidu jako u tricyklických antidepresiv.

Farmakorezistentní deprese

Jedna z definic farmakorezistentní deprese ji popisuje jako rezistenci nejméně na dvě skupiny antidepresiv. Na Global Medical Conference/Psychiatry, kterou pořádal koncern Eli Lilly and Comp. v Indianapolis ve dnech 17. - 20. 5. 1995, podal Cornelius Katona z londýnské lékařské fakulty přehled augmentačních strategií při léčbě farmakorezistentní deprese. Citoval práce, podle nichž 30 % pacientů s depresí nereaguje na antidepresiva v první linii, a upozorňoval na to, že 21 % depresivních nemocných má depresi i po dvou letech léčby.

Obr. 3 Na ose x je relativní počet nemocných s mírnou (HAMD 21), střední (HAMD 22?27) či těžkou (HAMD 28) velkou depresí či dystymií, kteří odpověděli po 4 týdnech léčby nejméně 50% poklesem celkového skóre HAMD. Placebo (n = 340), moclobemid (n = 1836), imipramin (n = 619), clomipramin (n = 97).



Podle [23] ? Fulton a Benfield, 1996 a [55] Angst et/ al., 1993.

Špatnými prognostickými známkami v této souvislosti jsou:
- výskyt panické poruchy v anamnéze,
- selhání předchozí léčby,
- stavy blízké psychóze,
- věk pod 35 let,
- současné tělesné poruchy,
- nezvyklá farmakokinetika, která může být velmi individuální.
Dále je třeba věnovat pozornost:
- současné jiné léčbě,
- poruchám příjmu potravy,
- současnému výskytu obsedantně-kompulzivních poruch.

Zásadou léčby refrakterní deprese je maximální tolerované dávkování léčby, trpělivost při čekání na nástup účinku (10-12 týdnů) a používání dalších antidepresivních modalit (elektrokonvulze, inhibitory monoaminoxidázy IMAO, nová antidepresiva, kombinace antidepresiv, psychochirurgie). Ve Velké Británii se se souhlasem nemocných a jejich příbuzných provádějí u rezistentních depresí stereotaktické psychochirurgické zásahy, které mají údajně 50% úspěšnost. Z nežádoucích účinků je nejčastější výskyt epileptických paroxysmů, který se udává v 1 % případů. U nás je v těchto indikacích psychochirurgie zcela opuštěna. Mezi nejčastější kombinace antidepresiv k prolomení farmakorezistence se používá kombinace:
- TCA + IMAO,
- TCA + T3(trijodtyronin)
- TCA/IMAO + tryptofan
- TCA/IMAO + lithium
- TCA/IMAO + neuroleptikum
- TCA + SSRI
- moclobemid + SSRI
- buspiron (5HT1A parciální agonista) + SSRI;
- pindolol (beta-blokátor) + TCA.

K prolomení farmakorezistence je opakovaně shledávána účinnou kombinace moclobemidu se SSRI [68,69]. Přestože v uvedených studiích se nepozorovaly žádné lékové interakce, je třeba zdůraznit, že kombinace moclobemidu s jinými antidepresivy, které mají výrazné serotoninergní vlastnosti, by měla být aplikována pouze s maximální opatrností vzhledem k potenciálnímu nebezpečí serotoninového syndromu.

Dystymie

Označení dystymie prodělalo od svého zavedení do psychiatrie Kahlbaumem až do dnešní doby řadu konceptuálních proměn. Podle DSM-III byly jako dystymní poruchy označeny všechny chronické deprese, které trvaly déle než dva roky. Revize DSM-III potom sloučila dystymní a cyklotymní poruchu do jedné kategorie. Podle MSK-10 zahrnuje dystymie řadu kategorií, které se vyznačují rekurentní depresivní náladou. Hlavní rozdíl mezi dystymií a velkou depresivní poruchou je v tom, že dystymie je vleklá, avšak symptomaticky méně závažná. Nicméně v oblasti nozologie této poruchy zůstává ještě mnoho nedořešených problémů. Ve studii Botte a spol. [74] byl moclobemid účinnější než placebo při léčbě dystymie, ale byl o něco hůře snášen. Pétursson [75] shrnuje práce z posledních let, které s výjimkou jediné, kde moclobemid byl méně účinný u atypické deprese než clomipramin a isocarboxazid, svědčí pro účinnost moclobemidu u dystymie, jež je srovnatelná s účinností imipraminu a fluoxetinu.

Úzkostné stavy

Buller [76] se domnívá, že RIMA (jako např. moclobemid a brofaromin) tím, že méně potencují tyramin a mohou být užívány jenom s minimálními dietními rozdíly a také proto, že mají široké spektrum antidepresivní účinnosti a jsou dobře snášeny, by mohly být vhodné rovněž při léčbě úzkostných poruch.

Tabulka 5 Moclobemid u panické poruchy a sociální fobie-pro zvětšení klikněte na obrázek



Panická porucha

Výsledky v placebem kontrolovaných, otevřených studiích s moclobemidem nasvědčují tomu, že by tato látka mohla být účinná i u pacientů s panickou poruchou (tab. 5). Panická porucha je epizodickou paroxysmální úzkostí, kde v popředí jsou opakované návaly masivní úzkosti (paniky), které nejsou omezeny na žádnou určitou situaci nebo okolnost a nelze je předvídat. Začátek je vždy náhlý, panika je spojena s palpitacemi, bolestí na hrudníku, pocitem dušení, závratěmi a depersonalizacemi. K tomu přistupuje strach ze smrti, ze zešílení či ze ztráty vlády nad sebou. Jednotlivé ataky trvají řádově minuty, výjimečně déle. Ataka může, ale nemusí být spojena s fobií (klinická vodítka viz např. Höschl [77]).

Sociální fobie

Podobně jako u panické poruchy představuje i u sociální fobie moclobemid nadějnou léčbu (tab. 5). Pro poctivost je však třeba zdůraznit, že počty nemocných zařazených do citovaných studií jsou k definitivnímu závěru o účinnosti moclobemidu při úzkostných poruchách nedostatečné. Sociální fobie je jednou ze společensky závažných úzkostných poruch. Mezi její podstatné rysy patří strach ze zkoumavých pohledů jiných lidí v různých sociálních situacích, intenzivní a trvalý strach ze situací, ve kterých je nutné podat výkon nebo v nichž mohou nastat těžkosti či ponížení, a vyhýbání se obávaným situacím. Porucha může být generalizovaná (obavy se týkají všech sociálních kontaktů), nebo izolovaná (obavy se vztahují pouze na některé činnosti a situace). Mezi nejčastěji obávané situace patří např. být někomu představen, setkat se s významnými osobnostmi, telefonovat, přijímat návštěvy, být pozorován při různých činnostech, být terčem žertů, jíst před lidmi, psát před jinými, mluvit na veřejnosti. Porucha může být vystupňována až k sebevražedným pokusům [80].

Hyperaktivní porucha pozornosti (ADHD - Attention Deficit Hyperactivity Disorder)

ADHD se objevuje u 3-10 % dětí školního věku a je to jedna z nejčastějších psychiatrických poruch v dětství a dospívání. V jejím popředí je neposednost, snadná rozptýlitelnost pozornosti vnějšími podněty, neschopnost počkat až na mě přijde řada", neschopnost koncentrace, přeskakování z jedné nedokončené činnosti na druhou, neschopnost hrát si potichu, vpadání do řeči nebo do hry někomu jinému, časté ztrácení věcí, které jsou nezbytné pro plnění školních úkolů, apod. Tato porucha se léčí od roku 1937 amfetaminy (methylphenidat). Pozorování, že aktivita MAO v trombocytech u dětí s ADHD na rozdíl od normálních dětí neklesá [81], vedlo k pokusům léčit ADHD podáváním inhibitorů MAO. Trott a spol. [82] zkoušeli u dětí s ADHD moclobemid v dávce 100-200 mg/den ve čtyřtýdenní studii. Změna psychopatologie se hodnotila pomocí subjektivní stupnice, podle CGI a na základě vyhodnocení dotazníku podaného jak rodičům, tak učitelům. Studii dokončilo 11 dětí ze 12. Až na dvě děti, které si stěžovaly zpočátku na neurčité gastrointestinální obtíže, byl moclobemid dobře snášen. Tři děti se během studie nezlepšily, osm se více či méně zlepšilo. Typická aktivita na EEG u dětí s ADHD lokalizovaná do frontální oblasti, která se spekulativně dává do souvislosti s poklesem glukózového metabolismu v této oblasti, se vlivem moclobemidu výrazně snížila a často byla omezena na oblasti okcipitální. Autoři uzavírají, že moclobemid je dobrým lékem pro léčbu ADHD, avšak studie nebyla kontrolovaná a dvojitě slepá.

Další možné terapeutické užití

Berlin a spol. [83] se dokonce pustili do dvojitě slepého randomizovaného zkoušení moclobemidu oproti placebu u 88 těžkých kuřáků. Subjektivně udávaná abstinence byla významně vyšší u moclobemidu ve vyšším dávkování (400 mg/den po dobu 2 měsíců) než u nižších dávek (200 mg/den po dobu 1 měsíce) a než u placeba (48 vs 27 %, p <0,05). Signifikantní rozdíl oproti placebu však nepřetrvával po třech měsících sledování. Sledování plazmatických metabolitů nikotinu však nevedlo k rozdílným výsledkům u obou skupin. Také je zajímavé, že v redukci abstinenčních příznaků po odnětí cigaret v podstatě nebyl mezi oběma skupinami rozdíl. Moclobemid byl také účinný při zvládání deprese při Parkinsonově nemoci [84], a dokonce mírně prodloužil motorickou odpověď na jednorázové podání levodopy u parkinsonských pacientů bez deprese [85]. Nebyla prokázána účinnost moclobemidu (v porovnání s placebem) při léčbě sezonní afektivní poruchy [86] či chronického únavového syndromu [87].

Kontraindikace

Mezi základní kontraindikace patří předchozí přecitlivělost na moclobemid, akutní stav zmatenosti, současné podávání SSRI, klasických IMAO a tricyklických antidepresiv. Moclobemid by se neměl užívat v kombinaci s pethidinem. Opatrnosti je třeba u jaterních poruch (redukce dávky) a při hypertenzi. Navzdory tomu, že u moclobemidu nejsou nutná přísná dietní omezení, přece jen je žádoucí vyhnout se nadměrnému množství potravin bohatých na tyramin. Varovnými příznaky jsou bolest hlavy, palpitace, tuhnutí šíje, poruchy srdečního rytmu, popř. jiné neobvyklé příznaky, které se předtím nevyskytly. U suicidiálních pacientů je třeba předepisovat pouze omezené množství přípravku. Opatrnosti je také třeba při tyreotoxikóze a feochromocytomu. U schizoafektivních, popř. jiných psychotických pacientů může po moclobemidu dojít k exacerbaci psychotických příznaků. V ojedinělých případech byly pozorovány nežádoucí účinky (vertigo, tremor, nauzea a zvracení) při kombinaci s dextromethorphanem [92].

Nežádoucí účinky

Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří nespavost, bolesti hlavy a závratě [72]. Celkově již lze říci, že moclobemid nevykazuje nežádoucí účinky toho typu, jaké nacházíme u tricyklických antidepresiv anebo neselektivních ireverzibilních IMAO. Moclobemid vykazuje poměrně malé kardiovaskulární účinky, postrádá účinky anticholinergní a sedativní. Po moclobemidu také nejsou hlášeny přírůstky hmotnosti, jaké někdy pozorujeme u tricyklických antidepresiv. Snášenlivost moclobemidu v porovnání s tricyklickými antidepresivy, vyjádřenou v procentuálním výskytu u pacientů zařazených do klinických pokusů, které srovnávaly moclobemid s tricyklickými antidepresivy, uvádí obr. 4. Výskyt nežádoucích účinků nezávisí významně na věku, ale přesto se zdá, že nespavost, bolest hlavy a závratě se častěji vyskytují u mladých pacientů, zatímco nauzea, tachykardie (palpitace) a třes jsou častější u pacientů starších. V literatuře se objevují zprávy o výskytu serotoninového syndromu (resp. serotonin syndrome-like adverse reaction).

Obr. 4 Podle [23] Fulton a Benfield, 1996.



U tří případů serotoninového syndromu popsaných v odborné literatuře [23] nebyla komplikace život ohrožující. Další práce uvádějí ještě únavu (okolo 7 %), palpitace (okolo 5 %), neklid, neposednost (okolo 3 %) a průjem (okolo 5 %), jejichž výskyt se však neliší od placeba [73]. Nemocní, kteří dostávali moclobemid v průměrné dávce 430 mg/den, vykazovali významně větší zlepšení narušených sexuálních funkcí (tužby, erekce, ejakulace, orgasmu) oproti nemocným užívajícím doxepin v průměrné dávce 102,5 mg/den, trvání 6 týdnů [34]. Z prací, které porovnávají účinnost moclobemidu a SSRI, lze usoudit, že výskyt nežádoucích účinků nebyl mezi oběma skupinami významně odlišný. Moclobemid a fluoxetin se nelišily ve výskytu předčasných ukončení léčby z důvodů nežádoucích účinků. Je však třeba upozornit na to, že jak z těchto studií, tak z klinické zkušenosti víme, že SSRI vyvolávají přece jenom častěji, zejména v počátku léčby, gastrointestinální obtíže, zvláště nauzeu. Při vyhodnocování celých léčebných období se však mezi skupinami rozdíl nenajde.

Interakce

Obecně se u inhibitorů MAO uvádí vysoké riziko interakcí jak s různými farmaky (biogenní aminy, psychostimulancia, celková anestetika), tak se složkami potravy (tyramin), které mohou mít fatální následky. Nicméně podle většiny údajů má moclobemid nízký potenciál vzniku takových interakcí. Dingemanse [28] shrnuje literaturu a výsledky svých studií u výrobce na zdravých dobrovolnících v tom smyslu, že v kombinaci se SSRI fluvoxaminem a fluoxetinem má moclobemid zhruba stejné spektrum a intenzitu nežádoucích účinků jako každá tato látka sama o sobě. Podle Dingemanse tato kombinace nezakládá obavy ze vzniku serotoninového syndromu a při změně medikace není třeba čekat obvyklou wash-out periodu. Současné podávání moclobemidu a selegilinu zvyšuje ovšem významně citlivost k nitrožilně podanému tyraminu, takže kombinovaná léčba těmito přípravky určitě vyžaduje dietní omezení. Co se týče antiparkinsonik, kombinace moclobemidu s levodopou byla dobře snášena. Zavedení nové generace antidepresiv selektivních, reverzibilních MAO-A inhibitorů znamenalo značné zvýšení bezpečnosti anestezie i u lidí s chronickou medikací těmito antidepresivy. U moclobemidu nebyly pozorovány žádné interakce s intravenózními anestetiky, jako je thiopental, methohexital nebo propofol. Totéž platí i pro inhalační anestetika. Také analgetika fentanyl nebo morfin můžeme bez obav použít v průběhu anestezie u pacientů, kteří užívají moclobemid. Ačkoli dosavadní pokusy na zvířatech prokázaly bezpečnost kombinace moclobemidu a pethidinu, není dosud dostatek dat z klinické anesteziologické praxe. Proto se doporučuje vyhnout se pethidinu u lidí léčených moclobemidem. Naopak sympatomimetika užívaná k léčení hypotenze můžeme bezpečně použít i u pacientů léčených moclobemidem [91]. Kardiovaskulární účinky efedrinu se potencovaly 2?4krát, jestliže byl přidán k moclobemidu po ustálení jeho rovnovážného stavu (steady-state). Navzdory těmto příznivým zprávám je třeba zdůraznit, že po moclobemidu serotoninový syndrom pozorován byl, a to jak při předávkování (1000-1500 mg) v kombinaci s clomipraminem (225-500 mg) [29], tak v jednotlivých případech při současném podávání s clomipraminem [30] či s fluoxetinem [31,32] v terapeutickém rozmezí. Moclobemid je ovšem silným inhibitorem cytochromu P-450 (CYP)2D6, enzymu, který se primárně účastní metabolismu tricyklických antidepresiv. Z toho důvodu se obecně doporučuje při kombinaci moclobemidu s tricyklickými antidepresivy opatrnost. Teoretické či hypotetické riziko vzniku serotoninového syndromu a několik kazuistik, které to dokládají, vedou k opatrnosti také při kombinaci se SSRI. Nicméně pauza při změně medikace není nutná. Pacienti užívající moclobemid by také neměli dostávat pethidin a dextromethorphan, protože moclobemid zřejmě inhibuje metabolismus dextromethorphanu (inhibicí CYP 2D6); v literatuře se objevují zprávy o komplikacích i při současném podávání moclobemidu, nortriptylinu a pethidinu, které vyvolalo zmatenost, neklid, myoklonus a pocení. Fulton a Benfield [23] na základě literatury shrnují, že nepřímá sympatomimetika by se sice měla podávat současně s moclobemidem velmi opatrně, ale riziko hypertenzní krize je u této kombinace nízké, jestliže dávky sympatomimetik jsou nižší. Vylučování moclobemidu je významně omezeno při současném podávání cimetidinu, který je také mocným inhibitorem jaterního mikrosomálního cytochromového systému P-450. Moclobemid byl často kombinován s lithiem, benzodiazepiny, neuroleptiky, digoxinem a hormonální antikoncepcí, aniž by došlo ke klinicky významným lékovým interakcím. Alkohol v dávce 0,6 g/l se s moclobemidem v dávce 600 mg/den mírně, ale nikoli významně potencuje. Nižší dávka moclobemidu (100?300 mg) v kombinaci s alkoholem nevykazuje žádnou klinicky významnou interakci. U většiny antidepresiv se mezi nežádoucími účinky opakovaně uvádějí poruchy erekce, poruchy ejakulace, narušené libido a narušená schopnost dosáhnout orgasmu [33]. Moclobemid má na tyto funkce naopak vliv pozitivní [34].

Dávkování

Doporučovaná denní dávka moclobemidu je 300-450 mg rozdělená do 2-3 dávek. Následně se zvyšuje až na 600 mg/den tam, kde je to indikováno. Přestože dietní omezení nejsou nutná, nemocní by se měli vyhnout velkým množstvím potravin bohatých na tyramin (např. přezrálý sýr). Pro jistotu by se moclobemid měl podávat na závěr jídla, čímž se riziko interakce s tyraminem snižuje. Při změně medikace s jinými antidepresivy není perioda bez léků nutná. Rovněž není nutné měnit dávkování kvůli ledvinovým poruchám. U jaterních poruch by se dávkování mělo snížit o třetinu až polovinu. Při současném podávání cimetidinu by se dávka moclobemidu měla snížit na polovinu.

Seznam literatury na vyžádání u autora. Zdroj: Remedia 6/1997

©copyright 2008 Apotex (ČR), spol. s r.o., všechna práva vyhrazena
Prezentaci poskytuje TIMEPRESS s.r.o.