Anketa

1. Nezávislé informace o lécích. Mýtus, nebo realita?
2. Představujeme vám osobnost: doc. RNDr. Jozef SEGINKO, PhD.
3. Léková politika ve Francii společenské souvislosti a současné trendy
4. Pomocí nízkých dávek aspirinu lze předcházet vzniku preeklampsie u velmi rizikových žen
5. Paroxetin ČR a léčba návalů v klimakteriu
6. Vědomostní test

Nezávislé informace o lécích. Mýtus, nebo realita?

Úvod
Nezávislé informace o lécích jsou předmětem vzrušené diskuse, a to nejen v České republice, již řadu desetiletí. Část odborníků se domnívá, že zcela nezávislé informace patrně neexistují, protože všechny informace v zásadě vytvářejí farmaceutické společnosti v souvislosti s vývojem příslušného léku. Další část odborníků se domnívá, že nezávislé informace jsou realitou, je však třeba jisté zkušenosti k jejich vyhledávání, třídění a hodnocení. V souvislosti s léky lze rozdělit informace do několika kategorií (jednotlivé oblasti se v některých případech mohou překrývat):

1) informace z oblasti preklinických vlastností léků (toxicita, mutagenita, kancerogenita, mechanismus účinku, farmakologické účinky, farmakokinetické vlastnosti),

2) informace z oblasti převážně klinických účinků (výsledky kontrolovaných klinických studií, účinnost v podmínkách běžné klinické praxe, lékové interakce, nežádoucí účinky, možnost podávání léku v graviditě a laktaci),

3) informace ekonomického charakteru (ceny, úhrady, způsoby regulace),

4) informace z oblasti spotřeby a jejího mezinárodního porovnání.

Předmětem tohoto článku není odpověď na otázku, které informace jsou nezávislé, ale snaha pomoci orientovat se v obrovském množství informací, které si mohou v některých případech i významně odporovat. 1. Preklinické informace Údaje o akutní a chronické toxicitě, mutagenitě, kancerogenitě a některých dalších účincích jsou velmi podrobně obsaženy v registračních dokumentacích výrobců, jen část těchto informací je dostupná též v odborné literatuře nebo v některých informačních systémech, které se na informace tohoto charakteru soustřeďují. Velmi stručný výtah (obvykle na několika řádcích) je obsažen též v Souhrnu údajů o přípravku (konkrétně v rubrice 5.3 Preklinická data ve vztahu k bezpečnosti přípravku). Ačkoli řada zdravotníků tyto informace podceňuje, jejich význam je značný. Je např. třeba vědět, jakou toxicitu má určitý lék při řešení akutní intoxikace, nebo kancerogenní či embryotoxické působení je jistě významné při zvažovaném podávání léku v graviditě.

Podrobné informace o preklinických vlastnostech léků lze získat z různých sekundárních pramenů (odborných knižních publikací). Jedná se především o toxikologické informace, které jsou dostupné v řadě publikací, jako je např. Ellenhorn?s Medical Toxicology a další. Nevýhodou těchto publikací je především cena, která se pohybuje mezi 100-300 USD, a také skutečnost, že nová vydání následují po předchozích v odstupu několika let.

Podrobnější informace o preklinických vlastnostech léků lze také získat např. na Internetu. Některé informační systémy se specializují právě na takový typ informací. Jsou to především informační portály nevládních i vládních organizací, jejichž cílem je informovat o různých rizicích tzv. xenobiotik. K patrně nejlépe propracovaným informačním systémům patří následující databáze:

http://toxnet.nlm.nih.gov/
http://www.cdc.gov/niosh/rtecs.html
http://hazard.com/

Informační databáze Toxnet (http://toxnet.nlm.nih.gov/) obsahuje jednak monografické články o lécích, ve kterých jsou popisovány jejich důležité vlastnosti (vždy s odkazem na literární zdroj), jednak obsahuje možnost vyhledávání v primární odborné literatuře. Je spojena s dalšími informačními databázemi (např. Medline nebo tzv. Old Medline), které umožňují další vyhledávání v primárních odborných zdrojích. Orientace v této databázi je snadná, uživatelský komfort je vysoký a kvalita informací je značná.

Informační databáze Registry of Toxic Effects of Chemical Substances RTECS, http://www.cdc.gov/niosh/rtecs.html) se soustředí pouze na informace týkající se akutní a chronické toxicity, reprodukční toxicity, mutagenity, kancerogenity a výjimečně i dalších vlastností léků a chemických látek (např. řady pomocných látek využívaných ve farmaceutickém průmyslu nebo lékárenství). Orientace v této databázi je snadná, uživatelský komfort je vysoký, hlavní nevýhodou je obtížná identifikace příslušného primárního zdroje informací (odborné literatury). Informační databáze společnosti Vermont (Hazard, http://hazard.com/) obsahuje základní informace o toxicitě, a to nejen hodnoty toxicity pro různé zvířecí druhy, ale též případy intoxikací v humánní medicíně a klinické projevy spojené s intoxikacemi.

Vrátíme-li se k využití databáze Toxnet (http://toxnet.nlm.nih.gov/), pak je znovu třeba upozornit na možnost využití komplexních článků zabývajících se konkrétním lékem, příkladem budiž atorvastatin: Kliknutím na HSDB se objeví přehledný článek, který v jednotné struktuře popisuje nejen výše uvedené (toxikologické) vlastnosti atorvastatinu, ale uvádí i vlastnosti chemické a fyzikální a celou řadu dalších informací.

Osobně považuji databázi Toxnet za velmi zdařilou a zajímavou. Vstup do této databáze je zdarma a není třeba se speciálně registrovat. V souvislosti s tzv. nezávislostí informací může preklinická oblast posloužit celou řadou příkladů, které dokumentují složitost problematiky. Jedním z takových příkladů je otázka kancerogenity fluoridu sodného. Hoover se spolupracovníky již v roce 1975 publikoval shrnutí výsledků epidemiologických studií, které do té doby byly publikovány, a uzavírá: nebyl pozorován žádný trend růstu výskytu nádorových onemocnění, který by byl v souvislosti s podáváním fluoridu sodného nebo s fluoridací pitné vody. V roce 1982 byly v monografii IACR (International Association of Cancer Registries) uveřejněny výsledky studií kancerogenity fluoridu sodného po podávání různých dávek po různou dobu myším. Byl sice zjištěn zvýšený výskyt některých nádorů, průkaznost těchto nálezů však byla považována za spornou. Jedna epidemiologická studie publikovaná v roce 1977 nalezla souvislost mezi výskytem nádorových onemocnění u lidí a výší příjmu fluoridů (Yiamouyiannis & Burk). Na základě výsledků této studie podpořil National Toxicology Program dvě rozsáhlé studie kancerogenity na zvířatech.

První z těchto dvou studií byla provedena na myších, kterým byl do pitné vody přidán fluorid sodný v množství 25, 100 nebo 175 ppm. Bylo pozorováno malé (statisticky nevýznamné) zvýšení počtu nádorů kostí, avšak pouze u samců. Výsledky této studie nebyly dosud publikovány. Druhou rozsáhlou studií byla studie Maurera a spolupracovníků, kteří podávali fluorid sodný potkanům (Sprague-Dawley) v dávce 4, 10 nebo 25 mg/kg po dobu 99 týdnů. V každé skupině bylo zařazeno celkem 70 zvířat, a to jak samic, tak i samců. Byly pozorovány projevy toxicity fluoru (kostní a zubní fluoróza), a to v závislosti na podávané dávce. Nebyla zjištěna zvýšená incidence nádorových onemocnění nebo prekanceróz v žádné ze skupin zvířat. Zatím poslední epidemiologickou studií hledající souvislost mezi expozicí fluoru a nádorovými onemocněními je studie Takahashiho a spolupracovníků.

Na celkem 36 sledovaných místech bylo zjištěno, že ve 23 z nich existuje pozitivní korelace mezi expozicí fluoru a výskytem nádorových onemocnění, u 9 míst nebyla zjištěna žádná závislost a ve 4 místech byla zjištěna negativní korelace mezi expozicí fluoru a výskytem nádorových onemocnění.

Co si tedy máme myslet o kancerogenitě fluoridu sodného? Odpověď není jednoduchá, ale s největší pravděpodobností se nejedná o látku, která by měla výraznější kancerogenní účinky.

2. Údaje o bezpečnosti terapie
Údajů týkajících se bezpečnosti farmakoterapie je prakticky nepřeberné množství. Podobně jako v případě tzv. preklinických informací jsou dostupné sekundární odborné prameny (knižní odborná literatura). V případě nežádoucích účinků lze bez zaváhání doporučit publikaci Meyler's Side Effects of Drugs, která nedávno vyšla ve 14. vydání (cena 331 EUR). V případě lékových interakcí je to pak publikace Stockley's Drug Interactions (cena 95 GBP) nebo British National Formullary (cena 18,50 GBP). V případě posuzování rizik v graviditě nebo při kojení je to publikace Briggse a spolupracovníků Drugs in Pregnancy and Lactation (cena 99 EUR). Patrně nejobsažnější publikací je Drug Information for the Health Care Professional (tzv. USP DI), jejíž cena činí též 99 EUR.

Z internetových informačních zdrojů patří k nejzdařilejším v oblasti nežádoucích účinků výše uváděná databáze Toxnet. V případě lékových interakcí nejsou dostupné skutečně kvalitní informační databáze, které by bylo možné využívat zdarma. Za kvalitní (i když velmi stručnou) databázi lékových interakcí lze označit přílohu British National Formulary (http://www.bnf.org/), která je na Internetu dostupná bezplatně. Údaje o bezpečnosti podávání léků v graviditě a při kojení lze na Internetu dále získat na adresách www.medsafe.govt.nz/Profs/PUarticles/lactation.htm nebo www.perinatology.com/exposures/druglist.htm.

První z uvedených databází je velmi dobře propracovaný australský systém klasifikace rizik léků při kojení. Druhý pak zahrnuje nejen problematiku kojení, ale i podávání léků v graviditě. Oba systémy jsou dostupné bezplatně.

3. Údaje o účinnosti terapie
Dostupnost údajů o účinnosti je skutečně nepřeberná. Právě tato oblast je ale provázena největšími pochybnostmi týkajícími se nezávislosti informací. Informace o účinnosti lze čerpat z primárních literárních zdrojů (např. odborných časopisů), kde jsou publikovány výsledky kontrolovaných klinických studií nebo metaanalýzy v minulosti publikovaných kontrolovaných klinických studií, které mají obvykle lepší vypovídací schopnost. Z primárních zdrojů patří k nejrenomovanějším odborným časopisům New England Journal of Medicine, který je též dostupný na Internetu (http://content.nejm.org/), kde jsou obvykle příslušné články publikovány až se 14denním předstihem. K dalším takovým časopisům patří British Medical Journal (http://bmj.com/).

Přehledné práce týkající se léků jsou publikovány v časopisech nakladatelství ADIS http://www.adis.com/) a některé z nich jsou nově dostupné na Internetu bezplatně. Dalším velmi dobrým zdrojem informací jsou internetové databáze vládních nebo nevládních organizací. Příkladem může být americká databáze Centers for Disease Control (CDC), která obsahuje skutečně vynikající informace o prevenci a léčbě (s důrazem na kritický pohled na účinnost léčby) různých nemocí. CDC je skutečně velmi kvalitním zdrojem informací a zároveň velmi kvalitním zdrojem terapeutických doporučení pro běžnou klinickou praxi. Podíváme-li se blíže na doporučení např. v oblasti terapie HIV/AIDS, pak získáme neocenitelné informace v oblasti ovlivnění plazmatických hladin jednotlivých léčiv používaných k terapii HIV/AIDS včetně redukcí dávek a případně i dalších opatření.

4. Oficiální informace o lécích schválené státní regulační autoritou
Všichni známe a používáme tzv. Souhrny údajů o přípravcích, které v rámci registračního procesu schvaluje Státní ústav pro kontrolu léčiv v Praze. Méně je známo, že Státní ústav pro kontrolu léčiv postupně vytváří databázi tzv. vzorových textů těchto informací pro léčivé látky, které již nejsou patentově chráněny (tzv. generické léky). Tato databáze vzniká z akutní potřeby sjednotit a zlepšit informace o lécích, které jsou v Souhrnech údajů o přípravcích obsaženy, zároveň se patrně inspiruje obdobnou databází lékového regulačního úřadu Spolkové republiky Německo. Databáze Státního ústavu pro kontrolu léčiv je dostupná na Internetu (http://www.sukl.cz/02monografie.htm), podobně jako v současné době obsažnější databáze německá (http://www.bfarm.de/de/Arzneimittel/mufag/mufag_db/index.php). Informace schválené státní regulační autoritou jsou sice jediné oficiální, ale jako v každé lidské činnosti se může vloudit chyba, a tak se setkáme s příklady informací, které jsou odborně na pováženou, nebo dokonce s takovými, které jsou naprosto nesrozumitelné a vyplývá z nich, že si s nimi sám autor nevěděl rady. Takových příkladů může být uváděno mnoho, pro zajímavost jen několik:

a) famotidin tablety nejmenovaného výrobce je určen pro terapii stresových vředů u kriticky nemocných pacientů tato indikace je v řadě zemí oficiálně schválená, ale pro parenterální lékové formy;

b) tentýž famotidin v rubrice dávkování uvádí, že je určen pro terapii, prevenci a profylaxi?, což je lépe nechat bez komentáře;

c) bez komentáře je také vhodné nechat formulaci uvedenou v rubrice dávkování nejmenovaného dermatologika: Mast je kontraindikována u pacientů se systémovou léčbou vápníkové rovnováhy

d) z kategorie humorných vyjádření je i formulace: Kombinace s dualisty morfinu a s agonisty-antagonisty snižuje analgetický účinek a zvyšuje riziko vzniku abstinenčních příznaků

e) u jednoho z injekčních roztoků prokainu se dozvídáme, že se jedná o ?amidové lokální anestetikum

A tak by bylo možné pokračovat dále, možná až do úplného vyčerpání, přičemž se často nedozvíme, jak lék podávat dětem, protože chybí pro tuto věkovou skupinu dávkování. Nebo se dozvíme, že účinnost a bezpečnost léčiva nebyly u dětí určité věkové kategorie dosud prokázány (poznámka autora: vždy jsem si myslel, že v České republice mohou být registrovány pouze léky, u kterých byl prokázán účinek a které jsou bezpečné). Vůbec nejčastěji používanou formulací v oficiálně schválených dokumentech, jako je Souhrn údajů o přípravku, je ?použití léčiva je možné v případě, že očekávaný prospěch jeho podávání či aplikace převýší případná rizika (pro léčeného nebo pro plod, jde-li o podání léku v graviditě)". O jaká rizika se konkrétně jedná, jaký mohou mít výskyt a jak jsou závažná, se nedozvíme. Rozhodnutí (a zodpovědnost) je na lékaři, kterému v takových případech skutečně nelze závidět.

5. Ekonomické údaje
Dostupnost ekonomických údajů týkajících se léků kupodivu není příliš velká. Vedle národních databází cen a případně i úhrad léků z veřejných prostředků je bezplatně dostupný pro jednoduché vyhledávání cen a úhrad v zemích EU a některých kandidátských zemích pouze jeden ucelený zdroj (http://www.euromedicines.org), na který je možné se bezplatně zaregistrovat, a využívat pak lépe informace na něm obsažené. Mnoho užitečných informací můžeme získat z internetového portálu OECD (www.oecd.org) nebo ných mimovládních organizací, jako je např. sdružení různých farmaceutických výrobců volně prodejných léčiv AESGP (www.aesgp.be). Pokud na prvně jmenované adrese získáme především makrodata a v menší míře i některé údaje týkající se léčiv, pak na druhé z adres získáme velké množství informací o statutu volné prodejnosti léků v Evropě, a především prodeje volně prodejných léků, jejich průměrné ceny a další údaje.

6. Údaje o spotřebě léků
Údaje o spotřebě léků v České republice lze čerpat z informací Státního ústavu pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz). Mezinárodní údaje (alespoň některé) lze čerpat z Internetu (např. www.ims-health.com) nebo dalších informačních zdrojů. Obecně je veřejná a bezplatná dostupnost dat týkajících se spotřeby léků a jejího porovnání v širším mezinárodním měřítku velmi špatná, a lze závidět např. skandinávským zemím nebo Austrálii, že stát věnuje zvýšenou pozornost právě této problematice a umožňuje pravidelné publikování dat spotřeby.

7. Závěr
Závěrem je možné konstatovat, že nezávislé informace o lécích skutečně existují, dokonce lze konstatovat, že jejich množství je až neuvěřitelné. To, zda se jedná o nezávislé informace, však musí zjistit čtenář sám. Řada informací se jako nezávislé tváří, některé jsou tak i označeny, ale skutečnost může být jiná. Proto bych Vás, vážení čtenáři, chtěl požádat, abyste:
a) vždy pečlivě četli,
b) pochybovali,
c) ptali se,
d) ověřovali,
e) studovali a
f) vytvářeli si vlastní názor.

Vím, že po Vás chci to nejtěžší a časově nejnáročnější, co mohu chtít, ale jedině tak se lze (časem) dopátrat dobrých a kvalitních informací.