Anketa

Seznam stran tohoto čísla:

1. Nesteroidní antirevmatika
2. Nesteroidní protizánětlivé léky
3. Představujeme vám osobnost českého zdravotnictví

Nesteroidní antirevmatika

Nesteroidní antirevmatika (antiflogistika, NSAID) patří k nejčastěji předepisovaným léčivům v lékařské praxi vůbec. Jedná se o skupinu látek různého chemického původu, které mají antiflogistický, analgetický, antipyretický a některé z nich i antiagregační účinek. NSAID mají celou řadu výhodných farmakologických vlastností. Je to především jejich protizánětlivé působení, které nemá vedlejší nežádoucí účinky hormonální povahy, pozorované při antiflogistické terapii kortikosteroidy (odtud název "nesteroidní"). Většina NSAID má středně silný analgetický účinek a na rozdíl od analgetik opiátového typu nejsou NSAID návyková a neovlivňují dechové centrum. To, že aplikace NSAID nevede k návyku, je výhodné zejména vléčbě bolesti u chronických bolestivých stavů. V současné době jsou NSAID velice rozšířena a oblíbena mezi lékaři i pacienty a některá z léčiv jsou i volně prodejná. Odhaduje se, že soustavně je léčeno NSAID asi 30 milionů pacientů. V USA je ročně vystaveno více než 100 milionů receptů na NSAID, na celém světě je to pak asi 700 milionů receptů, přičemž spotřeba NSAID v posledních desetiletích permanentně roste.

Historie NSAID je poměrně dlouhá. Nejstarším léčivem z této skupiny je kyselina acetylsalicylová, kterou začala vyrábět v roce 1898 německá firma Bayer pod názvem Aspirin. Kyselina acetylsalicylová má relativně slabý analgetický a antiflogistický účinek, a proto je k jeho dosažení třeba užít dosti vysokých dávek (analgetický 2-3 g denně, antiflogistický 3-5 g denně per os), jež nejsou dobře snášeny a jsou často doprovázeny nežádoucími účinky. Hlavní érou rozvoje NSAID byla bezesporu druhá polovina minulého století. V roce 1952 bylo vyrobeno druhé antiflogistikum fenylbutazon, který byl však pro časté a závažné vedlejší nežádoucí účinky postupně vytlačen novějšími, výhodnějšími látkami. V šedesátých letech přibyl indometacin se silným analgetickým a antiflogistickým účinkem a ibuprofen, který měl ve srovnání s předchozími látkami podstatně lepší snášenlivost. V oučasné době je v řadě zemí nejčastěji předepisovaným antirevmatikem. V sedmdesátých letech byl do praxe uveden diklofenak, další dodnes velmi oblíbené antirevmatikum, a první antirevmatikum se středně dlouhým biologickým poločasem eliminace ? naproxen, které bylo možné podávat jen ve dvou denních dávkách. Prvním antirevmatikem s dlouhým biologickým poločasem byl piroxikam, zajišťující účinnost po celých 24 hodin při jedné denní dávce. Devadesátá léta přinesla zcela novou generaci NSAID tzv. selektivní inhibitory cyklooxygenázy II, vyznačující se prakticky absencí gastrointestinálních nežádoucích účinků.

Mechanismus působení NSAID byl však objeven až počátkem sedmdesátých let našeho století sirem Johnem Vanem, který byl za tento objev oceněn Nobelovou cenou. Nesteroidní antirevmatika inhibují cyklooxygenázu, enzym zodpovědný za syntézu prostaglandinů, jež jsou vytvářeny v ohnisku zánětu a jsou zdrojem lokálních projevů zánětu, jako je hyperemie, otok, zvýšená teplota, bolestivost apod. Mimo to však prostaglandiny plní celou řadu fyziologických funkcí (např. ochrana žaludeční sliznice, regulace mikrocirkulace v ledvinách, regulace funkce destiček atd.). Deplece těchto tzv. konstitučních prostaglandinů pak vede k nežádoucím projevům léčby NSAID (NSA gastropatie, nefropatie aj.).

Obrázek 1:
Mechanismus účinků NSAID

Významným objevem v historii NSAID byl v osmdesátých letech objev dvou izoforem enzymu cyklooxygenázy: tzv. konstituční cyklooxygenázy I (COX I), která se vyskytuje v lidském těle fyziologicky a je zodpovědná za syntézu konstitučních prostaglandinů, a indukovatelné cyklooxygenázy II (COX II), která je exprimována zejména za některých patologických stavů, např. v místě zánětu, a vede k syntéze prozánětlivých prostaglandinů. Různá NSAID inhibují v různém poměru oba izoenzymy, z čehož se odvíjí i jejich antiflogistický, resp. analgetický účinek a nežádoucí účinky. Bezpečné antirevmatikum by mělo podle této představy maximálně blokovat COX II a syntézu prozánětlivých prostaglandinů, zatímco COX I by neměla být inhibována vůbec, čímž by syntéza konstitučních prostaglandinů zůstala neovlivněna. Inhibice COX I je však mechanismem antiagregačního působení antirevmatik, které je využíváno v kardiologii a angiologii. Selektivní inhibitory COX II neovlivňují aktivitu COX I, a proto samy o sobě nemají antiagregační působení. Problém, zda jsou tyto inhibitory jen "neutrální", či dokonce protrombogenní, je vsoučasné době diskutován a je předmětem aktuálních klinických studií, neboť většina potenciálních pacientů, kteří užívají NSAID, je vyššího věku a často trpí některou z kardiovaskulárních chorob.

Obrázek 2:
Úloha COX I a COX II při syntéze prostaglandi-

Klinická účinnost jednotlivých antirevmatik v některých případech nekoreluje se schopností inhibice cyklooxygenázy II. Při jejich antiflogistickém působení se nepochybně u některých látek uplatňují i jiné mechanismy účinku inhibice tvorby volných kyslíkových radikálů a stimulace jejich uvolnění z místa zánětu, inhibice lyzozomální aktivity neutrofilů (stabilizace buněčné membrány neutrofilů, inhibice lyzozomálních enzymů) a hypotetické ovlivnění prozánětlivých cytokinů.

Indikace NSAID jsou vsoučasné době velmi široké a asi neexistuje lékařský klinický obor, který by NSAID nevyužíval. Základní indikací jsou muskuloskeletální choroby, zejména zánětlivá revmatická onemocnění, degenerativní kloubní choroby, akutní i chronické vertebrogenní syndromy a traumata. Antiflogistické působení je využíváno i v léčbě zánětů jiného původu, např. u zánětu žil, adnexitid apod. Analgetický účinek NSAID je využíván v léčbě bolesti nejrůznějšího původu v monoterapii či kombinaci s jinými analgetiky v chirurgii, stomatologii, onkologii atd.

Tabulka 3:
Použití NSAID

Dlouhodobá, ale i krátkodobá léčba NSAID však může být spojena s četnými různě závažnými nežádoucími účinky. Nejčastěji se jedná o rozličné zažívací obtíže a léze žaludeční sliznice, pro které je používán termín NSA gastropatie; v posledních letech se také v souvislosti s podáváním acidorezistentních tablet a retardovaných lékových forem NSAID, které se rozpouštějí až v tenkém střevě, popisuje i NSA enteropatie. Dále se mohou vyskytnout poruchy ledvinných funkcí až analgetická nefropatie, hepatopatie, poruchy krvetvorby, alergické reakce aj.

Tabulka 4:
Nežádoucí účinky NSAID

NSA gastropatie vzniká dvojím mechanismem. Při požití antirevmatika dochází nejprve při průchodu žaludkem k přímému poškození žaludeční sliznice přítomností kyselých, negativně nabitých skupin. Po vstřebání antirevmatika pak dochází k systémové inhibici syntézy konstitučních prostaglandinů, včetně ochranných faktorů žaludeční sliznice. Tento typ systémového působení je pravděpodobně pro vznik NSA gastropatie rozhodující. Projevy NSA gastropatie se vyskytují v různé míře u 33-46 % pacientů užívajících NSAID. Riziko NSA gastropatie se prokazatelně zvyšuje s věkem, dalšími rizikovými faktory je současná léčba kortikosteroidy, anamnéza vředové choroby nebo NSA gastropatie. Jako rizikový faktor se uvádí také ženské pohlaví, nicméně tento faktor může být ovlivněn skutečností, že ženy užívají až třikrát větší množství NSAID než muži.

>Tabulka 5:
Mechanismus vzniku NSA gastropatie

Tabulka 6:
NSA gastropatie

Problém NSA gastropatie částečně řeší některé nové galenické úpravy tradičních NSAID (acidorezistentní a enterosolventní tablety a kapsle), které snižují dobu kontaktu antirevmatika se žaludeční sliznicí; zlepšuje se tak snášenlivost antirevmatika, ale systémové nežádoucí působení zůstává neovlivněno. Dalším možným řešením jsou různé lékové formy. Většina NSAID je dnes vyráběna ve formě čípků, v injekční formě a také ve formě k lokální aplikaci (masti, gely, spreje). Čípky a injekce sice obcházejí žaludeční sliznici, nicméně jejich systémový účinek přetrvává. U lokálních forem je systémový účinek zanedbatelný, nicméně ne všechna NSAID vgelech a mastech se dostatečně vstřebávají. Systém tzv. proléčiva je založen na principu nekyselé, neúčinné substance, která se teprve po první pasáži játry mění vúčinné antirevmatikum (např. nabumeton). Nedochází k přímému poškození žaludeční sliznice, nicméně systémové nežádoucí účinky vyplývající z deplece prostaglandinů zůstávají nezměněny.

Tabulka 7:
Snížení rizika NSA gastropatie

Rizika NSA gastropatie mohou snižovat:

V současné době existuje několik desítek nesteroidních antirevmatik s různými farmakodynamickými a farmakokinetickými vlastnostmi. Jedná se chemicky o velmi heterogenní skupinu léčiv. Nejvíce látek je odvozeno od organických kyselin deriváty kyseliny salicylové (kyselina acetylsalicylová aspirin), kyseliny propionové (ibuprofen, ketoprofen, kyselina tiaprofenová), kyseliny octové (diklofenak, indometacin), kyseliny antranilové (fenamát, etofenamát). Další skupinou jsou heterocyklické sloučeniny (pyrazolidiny) a další pak antirevmatika jiného složení (oxikamy, nimesulid).

Tabulka 8:
Klasifikace NSAID podle chemické struktury

Tabulka 9:
Biologický poločas NSAID

Podle afinity k cyklooxygenázám dělíme NSAID do ří skupin na neselektivní, preferenční a selektivní inhibitory COX II. Do skupiny neselektivních NSAID řadíme v současné době všechna tradiční NSAID (ibuprofen, diklofenak, indometacin, naproxen, piroxikam, kyselinu tiaprofenovou). Tato antirevmatika inhibují v podstatě oba izoenzymy. Tzv. preferenční inhibitory COX II (nimesulid, meloxikam) inhibují COX II ve vyšší míře nežli COX I. Nová generace antirevmatik, tzv. selektivní inhibitory COX I, blokují prakticky výhradně COX II; COX I není ovlivněna vůbec.

Nesteroidní antirevmatika jsou v současnosti dostupná v celé řadě lékových forem, které je možné spolu kombinovat. Nejčastěji užívané jsou perorální formy (tablety, potahované tablety, kapsle, rozpustné prášky či tablety). U akutních stavů jsou vhodné parenterální injekční formy, určené převážně k intramuskulární aplikaci. Při horší snášenlivosti perorálních forem lze zkusit formu čípků. Je však třeba si uvědomit, že i u parenterální a rektální aplikace dochází ke vstřebávání účinné látky a k inhibici prostaglandinů, včetně nežádoucích projevů jejich deplece. Systémový účinek NSAID je zanedbatelný pouze u lokálních forem (mastí, gelů a sprejů). Tyto formy jsou vhodné pro terapii lézí podkožně uložených struktur, jako jsou svaly, šlachy, event. podkožně uložená kloubní pouzdra apod. Není možné počítat s prostupem účinné látky až do hloubky velkých kloubů (např. kyčle). Vzhledem k tomu, že i u kloubních afekcí bolest často vychází z periartikulárních struktur, má tato terapie své uplatnění také v léčbě těchto onemocnění.

Tabulka 10:
Rozdělení podle afinity k cyklooxygenázám

Nesteroidní antirevmatika jsou základní součástí terapie zánětlivých a degenerativních revmatických onemocnění. U jednotlivých indikací však existují určité rozdíly v jejich podávání. U zánětlivých revmatických onemocnění, např. revmatoidní artritidy, se uplatňuje především antiflogistický a analgetický účinek, v úvodu léčby podáváme obecně vyšší, antiflogistické dávky (ibuprofen nejméně 1 600 mg, diklofenak 150 mg apod.). Pokud je zavedena základní terapie chorobu modifikujícími léky (např. sulfasalazin, metotrexát apod.), je možné po dosažení klinického zlepšení dávky NSAID redukovat a ponechat jen podle potřeby při bolesti. Při kombinaci s kortikosteroidy se zvyšuje riziko vzniku NSAID gastropatie, na což je třeba u pacientů takto léčených myslet. U degenerativních onemocnění (osteoartróza), která jsou primárně nezánětlivá, podáváme antirevmatika spíše jako lék druhé volby při neúčinnosti paracetamolu. Podáváme spíše nižší dávky podle potřeby, jen při bolesti nebo při neúčinnosti teprve dávky vyšší, popř. NSAID kombinujeme s paracetamolem či silnějšími analgetiky opiátového typu. Z opiátových analgetik se osvědčil v terapii OA tramadol; zvláště vhodné jsou jeho retardované formy, které zajistí kontinuální snížení bolesti v průběhu celého dne.

Tabulka 11:
NSAID u revmatoidní artritidy

Tabulka 12:
NSAID u osteoartrózy

Tabulka 13:
NSAID u akutního dnavého záchvatu

Antirevmatika je možné kombinovat i s chondroprotektivy (symptomatickými léky OA s dlouhodobým účinkem) a podobně jako u RA po dosažení účinnosti dávky redukovat nebo lék zcela vysadit. Při léčbě akutního dnavého záchvatu jsou NSAID spolu s kolchicinem lékem volby. Podáváme je ve vysokých dávkách (např. až 200 mg diklofenaku, 20-40 mg piroxikamu, 200 mg indometacinu) až do zlepšení stavu a dávku postupně redukujeme. V této indikaci lze zlepšit snášenlivost vyšších dávek rektálním podáním.

V současné době neexistuje ideální antirevmatikum a pravděpodobně ani existovat nebude. Volba vhodného NSAID v praxi není jednoduchá. Základem volby je indikace. U akutních stavů dáváme přednost rychle působícím, silným analgetikům, můžeme použít i vyšší dávky a podat relativně toxičtější látky. U chronických onemocnění dáváme přednost pokud možno šetrnějším léčivům. Je třeba také zvážit vhodnost antirevmatika s ohledem na další onemocnění pacienta a další chronickou medikaci. Opatrnosti je třeba zvláště při současné léčbě perorálními antidiabetiky a antikoagulancii. Pro pacienty, kteří pracují nebo mají problémy užívat léky pravidelně, jsou vhodnější látky s delším biologickým poločasem eliminace. Někteří pacienti upřednostňují antirevmatika s krátkým biologickým poločasem (lepší subjektivní analgetický účinek při častějším dávkování). Souhlas a přání pacienta rovněž hrají podstatnou roli při výběru antirevmatika, i když jistě ne nejdůležitější. V praxi můžeme kombinovat různé lékové formy jednoho přípravku (např. tablety přes den a čípek na noc nebo kombinaci tablet a lokálního prostředku apod.), obecně se však vyhýbáme kombinaci dvou různých antirevmatik, která zvyšuje riziko vedlejších nežádoucích účinků.

Tabulka 14:
Výběr NSAID

Nesteroidní antirevmatika jsou v současné době nejčastěji předepisovanými léčivy, ale jejich nadužívání může vést k velmi závažným nežádoucích účinkům. Proto by měla být antirevmatika v praxi předepisována uvážlivě s respektováním jejich indikací a kontraindikací. U pacientů s degenerativními kloubními chorobami by měla být NSAID užívána jen podle potřeby ("on demand"), jak již bylo zmíněno. U akutních bolestivých stavů a zánětlivých onemocnění je třeba naopak respektovat pravidelné podávání vyšších dávek. Opatrnosti je třeba u nemocných současně léčených perorálními antidiabetiky a antikoagulancii a vyhnout se antirevmatikům, která účinnost těchto léků zvyšují.

Při předepisování NSAID je třeba také znát přecitlivělost na jednotlivá antirevmatika a při anamnestických alergických projevech předepisovat léčivo s velkou opatrností, a pokud možno s odlišnou chemickou strukturou.

Tabulka 15:
Terapie NSAID v praxi

Tabulka 16:
Současná terapie jinými léky

U pacientů dlouhodobě léčených NSAID je třeba kontrolovat a cíleně pátrat po možných nežádoucích účincích léčby, zejména NSA gastropatii. Je potřeba především při zahájení léčby pacienta poučit o možných nežádoucích účincích léčby a informovat jej, jak má postupovat, pokud se tyto účinky objeví. Je třeba také pátrat po volně prodejných analgetikách či NSAID předepsaných jiným lékařem. Nezřídka tak dochází k situaci, že pacient současně užívá více NSAID, čímž se zvyšuje riziko nežádoucích účinků. Dojde-li k manifestaci zažívacích obtíží, doporučuje se lék vysadit a při přetrvávání obtíží pacienta odeslat ke gastroenterologickému vyšetření, které rozhodne o případném endoskopickém vyšetření horní části zažívacího traktu. Krvácení do zažívacího traktu (melena, hematemeza), které bezprostředně ohrožuje pacienta na životě, vyžaduje urgentní vyšetření a ošetření na specializovaném chirurgickém či interním pracovišti. Při terapii NSAID v praxi je třeba mít na paměti, že většina případů NSAID gastropatie (až 60 %) probíhá asymptomaticky, pravděpodobně vzhledem k analgetickému působení NSAID, a první manifestací gastropatie může být až její závažná komplikace (krvácení, perforace).

Zvláštní problematikou je podávání NSAID u starších pacientů. Každou indikaci je nutné pečlivě zvážit. Je třeba především zajistit spolupráci pacienta při zajištění správného podávání a pochopení možných nežádoucích účinků léčby. Raději volíme léčiva s kratším biologickým poločasem, abychom se vyhnuli riziku kumulace, při náhodném předávkování antirevmatikem s dlouhým biologickým poločasem (např. piroxikam). Ke kumulaci totiž dochází nejčastěji při záměně léčiva za takové, které se podává častěji než jednou denně. Zohlednění současných chorob a chronické medikace u starších pacientů platí dvojnásob. Zejména u starších pacientů se mohou vyskytnout i nežádoucí renální účinky retence iontů, otoky, známky renální insuficience až analgetická nefropatie. Při dlouhodobém podávání hrozí navíc riziko chronické intersticiální nefritidy analgetické nefropatie. Pokud se u starších pacientů rozhodneme pro podávání NSAID s dlouhým biologickým poločasem eliminace, je třeba znát aktuální stav jejich ledvinných funkcí a zajistit doporučené dávkování jednou denně.

U pacientů léčených NSAID dlouhodobě se může vyvinout tolerance. Z tohoto důvodu, i z psychologických důvodů, se proto doporučuje v praxi NSAID měnit, např. po 3 měsících. Psychologický moment časté změny terapie je z praxe znám, navíc pacientovi umožníme vyzkoušet více přípravků a vybrat si ten, který mu nejvíce vyhovuje.

Tabulka 17:
NSAID u starších pacientů

Závěrem lze konstatovat, že nesteroidní antirevmatika zůstanou i přes současné pokroky vléčbě revmatických chorob nezastupitelným prostředkem komplexní terapie těchto onemocnění. Abychom maximálně využili jejich terapeutického potenciálu a snížili riziko nežádoucích účinků na minimum, je třeba vyhnout se jejich paušálnímu předepisování a respektovat výše uvedená doporučení.