APO NEWS 1/2007

Přínos gabapentinu v léčbě neuropatické bolesti (MUDr. Jiří Mastík)
Kardiovaskulární prevence v kanadě – zkušenosti českého lékaře (MUDr. Michal Vrablík, PhD.)
21. století – století antidepresiv (MUDr. Gabriela Novotná)

Přínos gabapentinu v léčbě neuropatické bolesti

MUDr. Jiří Mastík
I. neurologická klinika LF Masarykovy University a Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně

Úvod

Neuropatickou bolestí (NB) trpí přibližně 1 % populace.9 V odborných ambulancích léčby bolesti je neuropatická bolest přítomna u 25 % nemocných a její incidence stoupá až na 50 % u osob starších 70 let.5 Neuropatická bolest vzniká bez periferní nociceptorové stimulace a její příčinou je funkční nebo strukturální léze v periferním nebo centrálním nervovém systému.6 Kromě somatického poškození způsobuje zhoršení kvality života dlouhodobou psychickou traumatizací a často zhoršeným sociálním standardem. Etiologie NB je značně různorodá, jde o léze či traumata periferních nebo hlavových nervů, metabolické poruchy (diabetická neuropatie), záněty ( postherpetická neuralgie, neuroborelioza), neoplazie, roztroušená skleróza, ale i NB idiopatické.

Patofyziologie neuropatické bolesti

Důležitá role v patofyziologii neuropatické bolesti připadá neurotransmiterům. Klíčovou roli hrají především glutamát, substance P, calcitonin gene related peptide (CGRP), gama–aminomáselná kyselina (GABA) a neurokinin A, které aktivují AMPA a NMDA receptory. Aktivace těchto receptorů spouští kaskádu dějů, které vedou k aktivaci nociceptivního systému a k centrální senzitisaci.

Léčba

V léčbě neuropatické bolesti se doporučují analgetika. Klasická analgetika-antipyretika bývají většinou u neuropatických bolestí neúčinná. Zkouší se nesteroidní antirevmatika, často v kombinaci s opioidy. Nezřídka je však i tato léčba nedostatečná a je nutno použít tzv. adjuvantní analgetika (nebo také koanalgetika). Adjuvantní analgetika nejsou formálně klasifikována jako analgetika, protože jejich primární indikace je určena pro léčbu jiných chorob. Většinou se jedná o neuroaktivní substance působící na centrální nebo periferní nervový systém. Řadíme mezi ně především tricyklická antidepresiva a antikonvulziva.1 Antikonvulziva snižují spontánní neuronální výboje účinkem na iontové kanály nebo neurotransmitery, a mohou tím ovlivňovat abnormální výboje bolestivých vláken. V průběhu 2. poloviny 90. let minulého století byl prokázán příznivý efekt gabapentinu, který patří mezi novější antikonvulziva, nazývaná také antiepileptika III. generace.

Farmakokinetika a lékový profil gabapentinu

Gabapentin (GBP), 1-(aminometyl)cyklohexanoctová kyselina je strukturálně blízký neurotransmiteru gamaaminomáselné kyselině (GABA). Přesný mechanizmus účinku GBP u neuropatické bolesti není znám. Za rozhodující se považuje jeho vazba na alfa2delta podjednotku napěťově závislých kalciových kanálů9 a ovlivňuje jejich propustnost. Pravděpodobně zasahuje i do propustnosti natriových kanálů. Z dalších účinků GBP se nejčastěji uvádí inhibice syntézy glutamátu, inhibice uvolňování excitačních neurotransmiterů (noradrenalinu a dopaminu), zvýšení koncentrace a syntézy GABA13, zvýšení hladiny serotoninu v séru a kompetice s membránovým přenosem L-aminokyselin. Na rozdíl od GABA totiž prostupuje dobře hematoencefalickou bariérou, k čemuž využívá aktivní transportní mechanismus pro L-aminokyseliny (Taylor, 1997).

Velmi výhodný je bezpečnostní profil GBP a dobrá biologická dostupnost. Rychle se vstřebává z gastrointestinálního traktu, jen minimálně se váže na plazmatické proteiny, neovlivňuje jaterní transaminázy, nemetabolizuje se v játrech ani jiných tkáních a vylučuje se výhradně ledvinami. Vrchol sérových hladin připadá na 2 až 3 hodiny po perorálním užití. Biologický poločas gabapentinu je 5 až 9 hodin2, s těmito údaji souvisí doporučené dávkování 3krát denně. Optimální hodnota plazmatické koncentrace nebyla stanovena. Maximální plazmatické hladiny jsou zvýšeny u pacientů s poruchou renálních funkcí, u těchto pacientů je nezbytné nižší dávkování vztažené k renální clearence.

Gabapentin je velmi dobře tolerován a má minimum interakcí s jinými léky. Jeho nežádoucí účinky jsou málo závažné. Nejčastěji jsou uváděny závratě, ospalost, únava, nejistota, ataxie a nystagmus.7 Někdy se popisují bolesti hlavy, váhový přírůstek, kožní exantém a purpura, nauzea či zvracení, rozmazané vidění a třes. V 1 % může vyvolat leukopenii. Vzácněji jsou pozorovány poruchy paměti, snížená koncentrace, nervozita, anxieta, deprese, emoční labilita, poruchy svalové koordinace, nespavost, parestézie. Nežádoucí účinky GBP vznikají obvykle během prvních 3 až 14 dnů a v naprosté většině postupně mizí.

Použití gabapentinu je kontraindikováno při přecitlivělosti na gabapentin, u pankreatitidy a při galaktosemii. Opatrnost je nutná při renální insuficienci a status epilepticus.

Klinické studie

Gabapentin má významný antihyperalgetický a antialodynický efekt a je účinný jak u periferních, tak centrálních neuropatických bolestí.3 Rozsah použití gabapentinu jako léku ovlivňujícího bolest na periferní i centrální úrovni je v současné době značný. Nejčastěji se užívá jako adjuvantní analgetikum v kombinaci s nesteroidními antirevmatiky nebo opioidy a tricyklickým antidepresivem. Úvodní dávka GBP je obvykle 300 mg, při „rychlé“ titraci se doporučuje vydávkovat na 900 mg/den během 3 dní, u „pomalé“ titrace většinou během týdne. Běžná terapeutická dávka je 900 až 1500 mg/den. Maximální doporučovaná dávka dle snášenlivosti je 1600 až 2400 mg/den1, ovšem ve studiích Backonji a Rowbothama byla maximální denní dávka až 3600 mg.

Účinek léčby GBP u neuropatické bolesti byl poprvé popsán v r. 1995 Rosnerem10 a Staceyem a na experimentálních modelech Bennettem a Shimoyamou. První práci o použití GBP u postherpetické neuralgie publikovali Segal a Rordorf v roce 1996. Dobrý efekt léčby gabapentinem zejména na postherpetickou neuralgii a bolesti po poranění nervů zdůraznila práce Rosenberga et al. z roku 1997. Sist et al. použili v roce 1997 GBP pro léčbu esenciální neuralgie trigeminu. Houtchens et al. (1997) referují o efektu léku na akutní i chronické bolestivé syndromy pacientů s roztroušenou sklerózou. Problematice zmírnění bolestí dolních končetin u roztroušené sklerózy se věnuje práce Samkoffa et al. z roku 1997. Mellick a Mellick publikují v roce 1997 zprávu o uplatnění gabapentinu v léčbě komplexního regionálního bolestivého syndromu. Příznivé informace se objevují i v řadě prací z oblasti léčby onkologické bolesti. Gabapentin byl s úspěchem použit rovněž u bolestí v souvislosti s poraněním míchy (Mercandate, 1998) a po poliomyelitidě (Zoppi et al., 1997).

Za stěžejní v prosazení gabapentinu v léčbě neuropatické bolesti se dodnes považují zejména dvě rozsáhlé klinické studie, které obě byly publikovány v roce 1998 v JAMA, a sice Backonjova o příznivém efektu GBP v léčbě bolestí a poruch spánku spojených s diabetickou periferní neuropatií4 a Rowbothama et al., kteří prokázali významnou redukci bolesti u postherpetické neuralgie.11 U obou studií byla doporučovaná denní dávka až 3600 mg.

Vlastní zkušenosti

V roce 2000 byly publikovány výsledky brněnské studie, kde ve 3 centrech (anesteziologicko-resuscitační klinika a neurologická klinika FN u sv. Anny, neurologická ambulance Masarykova onkologického ústavu) byl podáván GBP u 36 pacientů v průměrné denní dávce 1340 mg a hodnocen účinek u různých druhů neuropatické bolesti po 2 týdnech, 3 a 6 měsících léčby. Po 3 měsících došlo k výraznému zlepšení u 45 % pacientů a částečnému zlepšení u dalších 40 %. Průměrná maximální bolest poklesla dle Lickertovy vizuální analogové škály (VAS) z výchozí hodnoty 7,1 na 4,8 po 2 týdnech, 3,3 po 3 měsících a 3,9 po 6 měsících léčby. Nežádoucí účinky byly sice časté, v různé míře se objevovaly u 75 % pacientů, byly ale převážně přechodné (v trvání od 2 do 10 týdnů). V 6 případech vedly k přerušení léčby (3× pro ospalost a závratě, 1× kožní reakce, nauzeu, pálení žáhy s tlakem v epigastiu).12 V roce 2004 Mazanec a kol. zveřejnili výsledky druhé studie u 60 pacientů ve 3 centrech (neurologická klinika FN v Motole, neurologická klinika a anesteziologicko-klinická klinika FN u sv. Anny v Brně) při denních dávkách 900–2400 mg. Dle VAS udávalo po léčbě zlepšení 87 % pacientů, nežádoucí účinky byly popsány u 25 % pacientů, opět 6 pacientů bylo vyřazeno ze studie.8 Obě studie potvrdily příznivý efekt GBP na neuropatickou bolest bez ohledu na etiologii bolestivého syndromu a dobrý bezpečnostní profil gabapentinu v obvyklém dávkování.

Závěr

Vzhledem k velmi širokému terapeutickému účinku na různé druhy neuropatické bolesti, nízkému riziku lékových interakcí, relativně malé toxicitě a zcela minimálnímu ovlivnění kognitivních funkcí je gabapentin řadu let s efektem používán v léčbě neuropatické bolesti, zejména u bolestivé diabetické polyneuropatie, postherpetické a boreliové neuropatie. Je zvláště vhodný lék především u farmakorezistentních případů, kde možno stoupat relativně bezpečně do denních dávek 2–3 g. Gabapentin by měl být součástí algoritmu léčby neuropatické bolesti v ambulancích léčby bolesti a neurologů.

Literatura:
1. Ambler Z. Farmakoterapie neuropatické bolesti. Farmakoterapie 2006; 3: 277- 280.
2. Anhut H, Ashman PJ, Feuerstein TJ, Quebe-Fehling E, Sanders M, Baron BA. Long-term safety and efficacy of gabapentin (Neurontin) as add-on therapy in patiens with refractory partial seizures. J Epilepsy 1995; 8: 44-50.
3. Attal N, Brasseur L, Parker F, Chauvin M, Bouhassira D. Effects of gabapentin on the different components of peripheral and central neuropathic pain syndromes: a pilot study. Eur Neurol 1998; 40: 191-200.
4. Backonja M, Beydoun A, Edwards KR, et al. Gabapentin for the symptomatic treatment of painful neuropaty in patiens with diabetes mellitus: A randomized controlled trial. JAMA 1998; 280: 1831-1836.
5. Kozák J. Neuropatická bolest – téma těchto dnů. Medicína 2001; 8: 16-18.
6. MacFarlane BV, Wright A, O´Callaghan J, Benson HAE. Chronic neuropathic pain and its kontrol by drugs. Pharmacol Ther 1997; 75: 1-19.
7. Mathew N, Lucker C. Gabapentin in migraine prophylaxis: a preliminary oper label study. Neurology 1996; 46: A169.
8. Mazanec R, Mastík J, Ševčík P. Gabapentin (Neurontin) v léčbě neuropatické bolesti různé etiologie. Neurolog. pro Praxi 2004; 4: 195-197.
9. Nicholson B. Gabapentin use in neuropathic pain syndromes. Acta Neurol Scand 2000; 101: 359-371.
10. Rosner H, Rubin L, Kestenbaum A. Gabapentin adjunctive therapy in neuropathic pain states. Clin J Pain1996; 12: 56-58.
11. Rowbotham M, Harden N, Stachy B, et al. Gabapentin for the treatment of postherpetic neuralgia. JAMA 1998; 280: 1837-1842.
12. Ševčík P, Mastík J, Kvapilová H. Gabapentin v léčbě neuropatických bolestí. Bolest 2000; 4: 203-206.
13. Vyšata O, Spanilá L. Ovlivnění chronických neurogenních boelstí gabapentinem. Bolest 1999; 2: 137-138.