Aktuální číslo PACE NEWS

Pro farmaceuty
Pro lékaře
Archiv čísel...

Kalendář akcí (PDF)

• Listopad 2011:
  Efektivní komunikace v lékárně I.
  Efektivní komunikace v lékárně II.
  Efektivní komunikace v lékárně III.
• Prosinec 2011:
  Efektivní komunikace v lékárně I.
  Efektivní komunikace v lékárně II.
  Efektivní komunikace v lékárně III.

 Archiv akcí ...

APO NEWS 2/2006

Kombinační léčba dyslipidémií. Jaké je a bude postavení „tradičních“ léků?

Richard Češka
Centrum preventivní kardiologie
III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha

Souhrn

Terapie hyperlipoproteinémií a dyslipidémií (HLP a DLP) kombinací dvou nebo více hypolipidemik představuje moderní směr v léčbě poruch tukového metabolizmu. Dosahujeme cílových hodnot u vyššího pro centa nemocných, léčba je dobře tolerována a je obecně bezpečnější než podání vysoké dávky monoterapie. Základním cílem léčby HLP je samozřejmě LDL-C, ale stále narůstá význam léčby smíšené DLP u metabolického syndromu.

Ke snížení LDL-C budeme v současné době používat především kombinaci statin + ezetimib. Ani starší, osvědčené kombinace (statin pryskyřice a staronově též statin + niacin) by však neměly zůstat stranou našeho zájmu. Kombinační léčba vedoucí ke snížení LDL-C je dostatečně „evidence based“.

Dalším cílem léčby je smíšená HLP a také DLP u metabolického syndromu (MS) i u nemocných s diabetickou DLP. Je pravda, že pro terapii smíšené HLP a DLP u MS či diabetické DLP je mnohem méně důkazů z intervenčních studií, než jak jsme zvyklí v kardiologii obecně, na druhé straně však stále více než v některých dalších oborech. V léčbě smíšené HLP bude stále častěji využívána kombinace statin + fibrát, velmi slibná je i kombinace statin + niacin. Zejména v USA a Kanadě je využívána kombinace lovastatinu s niacinem, která existuje i jako kombinace fixní.

V blízké budoucnosti budeme využívat v kombinační léčbě i některé zcela nové molekuly. Torcetrapib dramaticky zvyšuje HDL-C, bude podáván v kombinaci se statiny. U nemocných s MS vede nejen ke zlepšení lipidového spektra (zvýšení HDL-C a snížení triglyceridů (TG) rimonabant, blokátor receptorů endokanabinoidního systému.

Kombinační léčba má stále řadu odpůrců, kteří uvádějí především nevhodnost zvyšování počtu tablet, které musí nemocný užívat, i pokles jeho adherence k léčbě. Dále budu argumentovat proti těmto námitkám, ale na druhé straně je třeba registrovat i snahu výrobců a zviditelnit některé kombinované přípravky, které přichází na trh: Inegy (ezetimib + simvastatin), Caduet (atorvastatin + amlodipin), a snad i niacin + lovastatin a atorvastatin + torcetrapib.

Klíčová slova: statiny, ezetimib, niacin, fibráty, torcetrapib, rimonabant, metabolický syndrom, apolipoprotein B, LDL-cholesterol.

Úvod

Základem léčby HLP a DLP jsou stále nefarmakologická opatření. A i když v každodenní praxi naše snaha o změnu životosprávy (diety i doporučení k větší fyzické aktivitě, stejně jako léčba nikotinové závislosti) často selhává, nesmíme na ni nikdy rezignovat! V oblasti farmakoterapie HLP a DLP dochází v posledních letech k opravdu dramatickým změnám. Z hlediska každodenní klinické praxe je asi nejvýznamnější dramatický pokles cen hypolipidemik na našem trhu, s tím související výrazně vyšší dostupnost, ukončení některých restrikcí preskripce s důsledkem masového nárůstu léčených nemocných. Je to velmi pozitivní trend, v následujících řádcích se však budu věnovat problematice léčby spíše z „odborně vědeckého“ hlediska. Co je v posledních letech vedoucím tématem (vedoucími tématy):

• Potvrzení hypotézy „Čím níže, tím lépe“ (myšleno: LDL-cholesterol).
• V rozporu s tím přetrvávající situace s nedosahováním cílových hodnot podle platných doporučení.
• Zdůraznění významu metabolického syndromu jako komplexního rizikového faktoru kardiovaskulárních onemocnění i nezbytnosti ovlivnění všech jeho složek.
• Zavedení nové skupiny hypolipidemik, blokátorů vstřebávání cholesterolu do klinické praxe.
• Objasnění vzniku myopatie po kombinaci statin fibrát
• Zavádění nových molekul, které se budou pravděpodobně využívat v nejbližších letech právě v kombinaci se zavedenými hypolipidemiky.
• Renezance zájmu o nové molekuly, zejména niacin (využívaný pak v kombinaci se statiny, ve fixní kombinaci především s lovastatinem).

Jestliže hovoříme o kombinační léčbě HLP a DLP, musíme si uvědomit, že jde o téma, které není nové a existuje krásná paralela s vývojem léčby hypertenze. (viz tabulky 1 a 2).

Tab. č. 1

Historie léčby hypertenze

• 77 vysoké dávky diuretik
• 84 BB vyšší dávky
• 88 ACE I, CCB
• 93 alfa blokátory
• 97 individuálni přístup
• 2001 kombinace nižší dávky několika antihypertenziv

Tab. č. 2

Historie léčby HLP

• 1955 niacin
• 1970 clofibrate, niacin vysoké dávky
• 1980 gemfibrozil, pryskyřice vyšší dávky
• 1990 statiny
• 1999 statiny ve vyšší dávce
• 2000 kombinace několika hypolipidemik

V každém případě je možno konstatovat, že budoucnost farmakologické léčby HLP a DLP je v kombinacích. Skutečné výhody i důvody proč preferovat kombinační léčbu můžeme shrnout následovně.

1. Aditivní efekt dvou či tří hypolipidemik, která působí různým mechanismem.
2. Různá hypolipidemika působí na rozdílné parametry lipidového a lipoproteinového spektra, účinnost kombinace je komplexnější.
3. Cílových hodnot dosáhneme nižšími dávkami léků, podaných v kombinaci než monoterapií, léčba je bezpečnější.
4. Ze stejného důvodu je kombinační léčba nemocnými lépe tolerována.
5. Některá hypolipidemika ovlivní negativně některý z parametrů lipidového metabolizmu (např. pryskyřice zvyšují triglyceridy (TG)). Tento účinek pak další součást kombinace může eliminovat.

Samozřejmě, že kombinační léčba přináší i nevýhody.O možnosti výskytu specifických komplikací (např. myopatiepo kombinaci statin + fibrát) byla zmínka již výše.Nelze ale opominout ani ekonomický aspekt. Kombinačníléčba je často ekonomicky náročnější než monoterapie.Ani tento argument však neplatí absolutně.Stejného efektu lze někdy dosáhnout nižší dávkou dvouhypolipidemik (za nižší cenu) jako vyšší (dražší) dávkoumonoterapie.

Kombinační léčbu probereme v následujícím textu předevšímz hlediska indikace. Samozřejmě, že při výběruhypolipidemika vždy vycházíme ze základních vlastnostípoužitých léků, resp. lékových skupin. Základním stavebnímkamenem většiny kombinací budou v současnostistatiny. Využíváme především jejich mohutnéhoúčinku na snížení LDL-C a celkového cholesterolu (CH).U fibrátů je v kombinaci cenný především jejich vliv naTG a HDL-C. HDL-C z dosud dostupných léků (bohuželzatím stále nikoliv v ČR) ovlivňuje nejvíce niacin. Ezetimiba pryskyřice snižují především CH a LDL-C.

Z nových molekul rimonabant ovlivňuje z parametrů lipidovéhometabolizmu především HDL-C a TG, samozřejměvedle svých dalších účinků (anorektický a léčbatabákové závislosti). Torcetrapib pak dramaticky zvyšujeHDL-C.

Tradiční léky a kombinační terapie HLP/DLP

Tradičními léky trochu eufemisticky nazývám léky, kteréjsou na trhu desítky let, někdo je považuje za léky staréa možná už v současné době hůře akceptovatelné.Přesto právě mnohé z nich jsou základem velmi používanýchmoderních kombinací, pro další existují velmipozitivní důkazy z intervenčních studií, jiné se dostávajína trh v nové, lépe snášené formě. Jaké léky mám namysli? Nejstarší statiny, především lovastatin, pryskyřicea zejména potom kyselinu nikotinovou, niacin.Statiny jsou jistě základem současné farmakoterapieHLP a DLP. Postavení lovastatinu mezi nimi je trochuzvláštní. Molekula, která doplatila na macešské chovánísvé mateřské firmy, která vyvinula statiny dva (maximumpozornosti jak ve studiích, výzkumu i marketingu pak věnovala novějšímu simvastatinu) je rozhodně zajímavá.Lovastatin navzdory svému „stáří“ patří svým účinkemstále k nadprůměru, je bezpečný a má dostatek důkazůz intervenčních studií. (Samozřejmě, že oponenti uvedou,že novější statiny mají studií více a že studie s lovastatinemmají už svá léta. Kdyby však všechny hojněužívané léky měly evidenci jako lovastatin, bylo byto krásné). Podívejme se na bezpečnost lovastatinu vesrovnání s ostatními statiny v tabulce č. 3.

Tab. č. 3

V každém případě je v současné době lovastatin hojně podáván zejména v USA a Kanadě především jako součást kombinační léčby z kyselinou nikotinovou. A dostáváme se k druhému tradičnímu léku, k niacinu. Kyselina nikotinová je uváděna na jednom z čelných míst prakticky ve všech doporučeních pro terapii hyperlipoproteinémií. Budeme jí věnovat možná trochu více pozornosti především proto, že v dohledné době lze očekávat její opětné uvedení na trhy v EU včetně ČR. Dosud je podávání kyseliny nikotinové rozšířeno v USA a rovněž ve Skandinávii.V ostatní Evropě nebylo její podávání příliš rozšířené, populárnější bylo užívání jejích derivátů. Byl to především o acipimox. Měl méně něžádoucích účinků než originální látka, ale bohužel byl i méně účinný. Léčba kyselinou nikotinovou však nevede pouze k poklesu koncentrací lipoproteinů bohatých na apolipoprotein B jako jsou VLDL a LDL. Jejím dalším významným efektem je zvýšení koncentrace HDL. Rovněž mechanismus vzestupu HDL-cholesterolu není vysvětlen, předpokádá se, že je průvodním, sekundárním jevem doprovázejícím snížení VLDL.

Limitací podávání kyseliny nikotinové byl četný výskyt nežádoucích účinků,komplikujících léčbu. Jednalo se o flush, dyspepsie, vzestup kyseliny močové a gastrointestinální symptomatologii.

Pokud jde o efekt niacinu, je velice nesnadné shrnout výsledky stovek studií, jejichž autoři sledovali rozdílné soubory nemocných a především podávali velice odlišné dávky niacinu (1 g a dokonce i více než 10 g denně). Velmi zjednodušeně lze uvést, že terapie kyselinou nikotinovou vede k mírnému poklesu celkového cholesterolu o 15–20 %. Hladina LDL- cholesterolu se snižuje v průměru o 20–25 %. Velmi významný je vzestup koncentrace HDL-cholesterolu, který je uváděn mezi 20 a 30 %. Pokles hladiny triglyceridů je velmi závislý na sledované skupině nemocných a kolísá mezi 20–50 %. Změny v parametrech tukových jsou provázeny odpovídajícími změnami v koncentracích apolipoproteinů. Uvádí se obvykle pokles apolipoproteinu B v průměru o 20 % a obdobný vzestup koncentrace apolipoproteinu A-I.

Zcela mimořádný význam má to, že kyselina nikotinová snižuje hladinu lipoproteinu A. Kyselina nikotinová je prakticky jediným hypolipidémikem, které je schopno koncentraci tohoto lipoproteinu příznivě ovlivnit. Pro niacin existují důkazy z intervenčních studií, které prokazují pozitivní účinky tohoto léku z hlediska kardiovaskulární morbidity a dokonce mortality. Niacin tvořil základ řady kombinací hypolipidemik použitých ve studiích, které prokázaly zastavení progrese, ale také regresi již vyvinuté atherosklerosy. Známý a tradiční „Coronary Drug Project“ prokázal po několikaleté léčbě niacinem nejen signifikantní pokles cholesterolu, ale i snížení výskytu ICHS. Nemocní, zařazení do této studie byli sledováni dále a dokonce 15 let po ukončení studie nejen že trval příznivý trend ve výskytu ICHS, ale navíc byl v léčené skupině pozorován významný pokles celkové mortality.

V roce 2007 lze očekávat registraci a prodej přípravku Niaspan (niacin s prodlouženým uvolňováním), který má dostatek dat prokazujících jeho účinnost v dávkách 1–2 g za poměrně dobré tolerance. Zatím jen akademické asi zůstanou naše představy o fixní kombinací lovastain + niacin (Advicor), která je dostupná v na severoamerickém kontinentě.

Výsledky, které lze dosáhnout kombinací lovastatinu s niacinem (včetně snížení výskytu nejaterogennějších, malých denzních LDL částic), si můžeme dokumentovat na obrázcích 1 a 2. Jde o srovnání s atorvastatinem a simvastatinem v monoterapii.

To, že tyto biochemické změny mají ohromný klinický efekt, pak dokumentuje studie Browna a spol., publikovaná v New England Journal of Medicine v roce 2001 (viz obr. 3). I když šlo o studii prokazující především regresi aterosklerózy, pokles kardiovaskulárních příhod po kombinaci statin + niacin o téměř 90 % je mimořádně přesvědčivý.

Posledním tradičním lékem, resp léky jsou pryskyřice. Podání pryskyřice vede v důsledku zásahu do enterohepatálního cyklu žlučových kyselin k depleci cholesterolu v hepatocytu, na což buňka reaguje jednak zvýšením počtu LDL-receptorů, jednak zvýšením vlastní nitrobuněčné syntézy. Zablokujeme-li vlastní syntézu cholesterolu statinem, je nutné, aby buňka získala co nejvíce cholesterolu exogenního, proto dále zvyšuje počet LDL-receptorů a zvyšuje tak clearence LDL částic z plasmy. Přidáme-li ještě niacin nebo fibrát, snížíme syntézu apolipoproteinu B a syntézu VLDL, které jsou prekursorem LDL a opět přidáváme další mechanismus jehož konečným cílem je maximální snížení koncentrace aterogenního LDL-cholesterolu. Problémem léčby pryskyřicí je vždy špatná tolerance, navíc i potenciální porucha vstřebávání dalších léků a vitaminů rozpustných v tucích. Při léčbě pryskyřicí je třeba vždy respektovat interval mezi podáním sekvestrantu žlučových kyselin a dalších látek. Pryskyřice by měla být podávána hodinu po, nebo 3–4 hodiny před ostatní medikací. Na našem trhu jsou k dispozici přípravky colestipol (Colestid) a cholestyramin (Questran). Méně nežádoucích účinků a lepší snášenlivost pacienty je popisována u nejnovější pryskyřice, colesevelamu, který však u nás dosud dostupný není. Jeho účinky však nejsou vyšší než u starších pryskyřic (viz tab.4).

Tab. č. 4

Účinky colesevelamu v kombinaci se statiny

Kombinační léčba k maximálnímu snížení LDL-C

V kombinacích ke snížení LDL-C budeme využívat především statiny, ezetimib a pryskyřice. Velmi moderní kombinací je léčba ezetimibem v kombinaci se statiny. Mechanizmem účinku tohoto léku je zabránění vstřebávání cholesterolu enterocytem, tím pádem snížení nabídky cholesterolu játrům s následnou upregulací LDL receptorů a zvýšeným vychytáváním LDL částic z plazmy. Ale pozor! Snížení absorbce cholesterolu ve střevě povede ke zvýšené jaterní syntéze cholesterolu! Tomuto nežádoucímu účinku můžeme zabránit blokádou jaterní syntézy statinem. Tento kombinovaný postup nazýváme duální inhibicí (viz obr. 4).

Obr. č. 4: Duální inhibice – mechanismus působení kombinace statinu a ezetimibu

Ezetimib je nový, potentní, vysoce selektivní inhibitor absorbce cholesterolu, který je již několik let v klinickém používání v USA (Zetia) a v několika zemích EU (Ezetrol) a je uvedeno i výše, je registrován i v České republice. V USA je navíc již v klinickém použití fixní kombinace ezetimibu se simvastatinem (Vitorin), která bude pravděpodobně brzy dostupná i v ČR pod názvem Inegy.

Klinické zkušenosti s ezetimibem jsou pochopitelně dosud poměrně omezené, nicméně jsou již dostačující k reálnému hodnocení. Ezetimib sám v monoterapii nedosahuje účinnosti statinů, pokles LDL cholesterolu není vyšší než 15–20 %. Proto je jeho budoucnost především spojována s kombinací se statiny. Podle do současnosti publikovaných studií je účinek ezetimibu aditivní k léčbě základní dávkou statinu. Byla ověřována účinnost tohoto blokátoru vstřebávání cholesterolu v kombina ci se všemi v klinické praxi dostupnými statiny (jestliže jsme zmiňovali výše „tradiční“ léky, pak kombinace s lovastatinem byla ověřována samozřejmě a platí pro ni vše jako pro ostatní statiny). Pokles LDL-C dosahuje aditivních zhruba 20–23 % ke snížení dosaženému monoterapií statinem v obvyklé startovací dávce.

Ezetimib lze kombinovat i s fibráty (i když tuto indi kaci nepovažujeme za rozhodující), tato kombinační léčba vede k poklesu triglyceridů (TG) a vzestupu HDL-C. Zajímavý může být (především, resp. pouze u nemocných, kteří netolerují statiny, i pokles LDL-C po této kombinaci).

Kombinační léčba u smíšené HLP/DLP

Principy léčby smíšené HLP/DLP shrnuje schema č. 1, podle doporučení NCEP. Je třeba především zdůraznit nezbytnost koncentrovat se jako na primární cíl opět na LDL-C, k sekundárním cílům bych přidal krom uvedených ještě koncentraci apolipoproteinu B.

Schema č. 1

Je-li náš článek zaměřen na kombinační léčbu (11), základní kombinací u smíšené HLP je kombinace statin + fibrát. Hned na počátku je třeba upozornit, že tato kombinace, stejně jako kombiance statinu s niacinem přináší určitá specifická rizika. Hlavním rizikem je rozvoj myopatie. Pod pojmem myopatie se obvykle uvádí svalové bolesti provázené vzestupem kreatinfosfokinázy (CK). Byly však popsány i případy rabdomyolýzy, s následnou akutní renální insuficiencí. Tuto kombinaci je třeba vždy pečlivě uvážit a poučit pacienta, aby léčbu při svalových bolestech sám okamžitě přerušil a vyhledal co nejdříve svého lékaře. Imperativem je rovněž pravidelné monitorování CK během léčby uvedenou kombinací. Někdy je otázka myopatie téměř démonizována a my všichni na druhé straně často léčíme (správně, ale bez většího váhání) jinými přípravky, o kterých víme, že rovněž jejich podání není bez rizika. Mám na mysli především kyselinu acetylosalicylovou (ale nejen ji) – viz tabulka č. 5.

Tab. č. 5

Statiny a ASA z pohledu bezpečnosti

*Derry S, Loke YK. BMJ 2000; 321:1183-87
†Thompson PD et al. JAMA 2003;289:1681-90

V současné době je i přes rizika myopatie považovánaléčba kombinací statin fibrát za racionální postup(12–14). Tisíce nemocných zařazených do kontrolovanýchstudií a další v současné době statisícetisícenemocných léčených touto kombinací po celém světějsou důkazem toho, že rizikovost této kombinace jeminimální a naopak její terapeutický efekt vynikající.Je třeba si uvědomit, že kombinace statin + fibrát jeindi kovaná u velké skupiny nemocných s kombinovanou(smíšenou) hyperlipoproteinémií, kteří tvoří velkoučást klientely kardiologických a také diabetologickýchordinací. K dosažení cílových hodnot u těchtonemocných monoterapie nestačí a kombinace statinfibrát podaná zkušeným lékařem spolupracujícímu (poučenému)nemocnému je velmi výhodná. Existují prácedoku mentující bezpečnost podávání prakticky všechstati nů s běžně dostupnými fibráty. Na druhé straně jetřeba uvést, že za nejbezpečnější je v kombinacích považovánze statinů fluvastatin. Sami můžeme uvést velmidobrý účinek i minimum nežádoucích účinků předevšímpro kombinací atorvastatinu s fenofibrátem, kterounejčastěji užíváme. Z praktického hlediska uvádímvlastní zkušenost, podáváme atorvastatin až na výjimkyv maximální dávce 20 mg (většinou 10 mg), fenofibrátpoužíváme v kombinaci u těžkých smíšených DLP.Již v úvodu je uvedeno, že fenofibrát je výrazně bezpečnějšív kombinaci se statiny než gemfibrozil, kterýovlivňuje glukuronidaci (vylučování) statinů. Možná trochunechtěným, přesto asi velmi významným důkazembezpečnosti kombinace fenofibrátu a statinů je studieFIELD, kde téměř 1000 nemocných tuto kombinaci užívalobez pozorování jediné těžké myopatie. Opatrnostje samozřejmě nutná při podávání kombinace léků, které, byť zřídka, ale potencionálně mohou zvyšovat hladinyenzymů jaterního souboru. Pravidelné sledování nejenCK, ale i enzymů jaterního souboru je nezbytnostív častých intervalech na počátku léčby a při podezřenína komplikace, později při zavedené léčbě pak jen při3–6 měsíčních kontrolách. Pro a proti užitečné, ale potenciálněrizikové kombinace statinu s fibrátem shrnuje následující tabulka č. 6.

Tab. č. 6

Kombinovaná léčba HLP statin + fibrát pro a proti

Při podání kombinace statin a fibrát je důležité, aby ji podával zkušený lékař, který nemocného poučí o možných rizicích. Je rovněž třeba vybrat i spolupracujícího nemocného, který sám ihned přeruší léčbu při myalgii a navštíví svého lékaře. Na rozvoji myopatie se může spolupodílet i alkohol! Alkohol je nejčastější příčinou myopatie!!! Základní principy léčby statin a fibrát jsou shrnuty v tab. č. 4. K tabulce jen poznámku z vlastní praxe. V literatuře se často uvádí, že lze tolerovat elevaci CK při svalových bolestech do trojnásobku hodnot a asymptomatickou elevaci CK do desetinásobku normy! Sami tato doporučení nepovažujeme za vhodná a léčbu vysazujeme při přetrvávajících myalgiích souvisejících s nasazením léčby i při normální koncentraci CK, asymptomatické zvýšení CK na trojnásobek normy považujeme rovněž za indikaci k přerušení terapie. Shrňme si ale základní principy kombinační léčby statin + fibrát přehledně.

Kombinovaná léčba HLP statin a fibrát

• Patří do rukou zkušeného lékaře
• Je indikována u spolupracujícího nemocného
• Nemocného je třeba poučit – vysadit lék při svalových bolestech!
• Zejména na počátku léčby a při obtížích vyšetřit CK
• V případě zvýšení CK na více než trojnásobek normy léčbu ukončit!
• Nutno monitorovat enzymy jaterního souboru

Výsledky kombinační léčby statin + fibrát můžeme potom dokumentovat např na výsledku poměrně nedávno publikované studie SAFARI, která prokázala pozitivní vliv kombinace simvastatinu s fenofibrátem na lipidové parametry při velmi dobré snášenlivosti a bezpečnosti.

Statin/Fibrát: SAFARI Trial

Výše, v odstavci věnovaném tradičním lékům je poznámka o tom, že v zahraničí je často zmiňována kombinace statin + niacin, kterou při nedostupnosti niacinu zatím bohužel nemůžeme v ČR využívat. Přesto nelze nezmínit, že pro niacin jak v monoterapii, tak především v kombinaci se statiny (existuje i fixní kombinace s lovastatinem), ale i s pryskyřicemi existuje velmi dobrá evidence z intervenčních studií (15,16). Je třeba věřit, že po „evropské“ registraci v EU bude niacin znovu po letech dostupný i v ČR.

Nové léky pro kombinaci (hlavně zaměřeno na HDL-C)

Podobně jako je přelomovým lékem nyní již v klinice užívaný ezetimib, představuje torcetrapib první lék zcela nové skupiny léků, ovlivňujících lipidy a lipoproteiny. Torcetrapib (v současné době ve 3. fázi klinického zkoušení) je inhibitorem CETP (inhibitor cholesterylester transportního proteinu). Jeho podání vede k významnému vzestupu HDL-CH. V prvních publikovaných pracech byl prokázán vzestup dokonce až o 100 %! V dávkách, které jsou však užívány v probíhajících klinických studiích zvyšuje torcetrapib hladinu HDL-CH o 30–50%. Torcetrapib je v klinických studiích obvykle užíván v kombinaci se statiny, zejména s atorvastatinem. V klinické praxi se předpokládá využití fixní kombinace atorvastatinu s torcetrapibem. V kombinační léčbě se jistě v budoucnosti uplatní i léky, které ovlivňují endokanabinoidní systém. Prvním lékem této skupiny je rimonabant. Jeho efekt je několikerý: anorektický, zlepšení glycidové tolerance, pokud jde o lipidy a lipoproteidy je za hlavní účinek považováno zvýšení HDL-C a pokles TG. Rimonabant se pravděpodobně bude podávat v kombinaci se statiny; lze očekávat komplexní ovlivnění lipidového spektra, které je potřebné u metabolického syndromu a u nemocných s diabetickou DLP.

Fixní kombinace

V současné době řada oponentů kombinační léčby HLP/DLP argumentuje tím, že nelze zvyšovat počet tablet, které pacient polyká, když pro nic jiného tak s ohledem na spolupráci nemocného. Na druhé straně však stejný „šetřitel žaludků nemocných“ doporučuje pětikombinaci antihypertenziv, zdůrazňuje nezbytnost kombinace ASA, betablokátoru a ACE inhibitoru (správně!). Dvě hypolipidemika jsou však moc!? Myslím, že i v tomto směru bychom měli hodnotit problematiku HLP/DLP minimálně stejným metrem jako ostatní oblasti kardiologie. Při pohledu na přehled léků, které má pacient napsány na seznamu a ukazuje mi je v ordinaci také nejásám, ale pamatuji si doby, kdy pacienti užívali 3×2 Oxyphylliny, 3×1 Medrin, k tomu samozřejmě Digoxin a nejméně dvě tabletky Nit-ret (a další lahůdky Dopegyt 3×1, stejně jako Trimepranol 3×1 – ten byl asi jediný z vyjmenovaného pro nemocného skutečně prospěšný) a nikdo se nepozastavoval nad 20 tabletami. A ještě maličkost. Když si pacient dále kazí žaludek hrstí vitaminů, esenciálních fosfolipidů bez jakéhokoliv důkazu (krom důkazů z TV reklamy), také to vypovídá o tom, že k dosažení racionálního terapeutického cíle můžeme jednu nebo dvě tablety přidat.

Jsem ale progresivní! Tak opravdu velice vítám fixní kombinace, které nám umožní počet tablet nemocnému redukovat. Z hypolipidemik existuje fixní kombinace simvastatinu s ezetimibem (Zetia – u nás bude dostupná jako Inegy), lovastatinu s niacinem (Niaspan SR) – také by měla přijít v historicky dohledné době na náš trh a velmi očekávaná je kombinace torcetrapibu a atorvastatinu. Dostupnou kombinací antihypertenziva a hypolipidemika je Caduet (atorvastatin + amlodipin), v zahraničí pak kombinace pravastatinu s kyselinou acetylosalicylovou. Na rozdíl od polypill (s minimem účinných látek), jsou fixní kombinace jistě budoucností léčby polymorbidních nemocných s mnohočetným rizikem.

Závěr

Kombinační léčba HLP a DLP představuje moderní trend v terapii poruch tukového metabolismu. Uplatňují se v ní jak klasické léky, tak i ty nejnovější (ezetimib) včetně léků, které jsou v současné době v posledních fázích vývoje (torcetrapib, rimonabant). Léčba je účinná a potenciální rizika jsou nesrovnatelně nižší, než profit, který lze dosáhnout.

Literatura:

1. BrBrown BG et al. N Engl J Med 2001;345:1583-1592.
2. Nissen, S.E., Tuzcu, E. M., Schoenhagen, P. et al.: Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis. A randomised controlled trial. JAMA, 291, 2004, 1071-1080.
3. Cannon, C.P., Braunwald, E., McCabe, H.C. et al.: Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. NEJM, 350, 2004, 1495-1504.
4. Ballantyne, M., Abate, N., Yuan, Z. et al.: Dose-comparison study of the combination of ezetimibe and simvastatin (Vytorin) versus atorvastatin in patients with hypercholesterolemia: The Vytorin Versus Atorvastatin (VYVA) Study, Am.Heart J., 149, 3, 2005, 464-473
5. Ballantyne, C.M., Blazing, M.A., King, T.R. et al.: Efficacy and Safety of Ezetimibe Co-Administered With Simvastatin Compared With Atorvastatin in Adults With Hypercholesterolemia, Am.J.Cardiol., 93, 12, 2004, 1487-1494
6. Bays, H.: Existing and Investigational Combination Drug Therapy for High-Density Lipoprotein Cholesterol, Am.J.Cardio., 90, Suppl., 2002, 30K-43K
7. Brown, A.S.: Use of Combination Therapy for Dyslipidemia: A Lipid Clinic Approach, Am.J.Cardiol., 90, Suppl., 2002, 44K-49K
8. Kastelein, J.: What future for combination therapies?, IJCP, Suppl. 134, 2003, 45-50
9. Rosenson, R.S.: The Rationale for Combination Therapy, Am.J.Cardiol., 90, Suppl., 2002, 2K-7K
10. Stone, N.: Combination therapy: its rationale and the role of ezetimibe, Eur. Heart J.Suppl., 4, 2002, J19-J22
11. Van Heek, M., Davis, H.: Pharmacology of ezetimibe, Eur.Heart J.Suppl., 4, 2002, J5-J8
12. Xydakis, A.M., Ballantyne, C.M.: Combination Therapy for Combined Dyslipidemia, Am.J.Cardiol., 90, Suppl., 2002, 21K-29K
13. Calza, L., Manfredi, R., Chiodo, F.: Statins and fibrates for the treatment of hyperlipidaemia in HIV-infected patients receiving HAART, AIDS, 17, 2003, 851-859
14. Davidson, M.H.: Combination Therapy for Dyslipidemia: Safety and Regulatory Considerations, Am.J.Cardiol., 90, Suppl., 2002, 50K-60K
15. Durrington, P.N., Tuomilehto, J., Hamann, A. et al.: Rosuvastatin and fenofibrate alone and in combination in type 2 diabetes patients with combined hyperlipidaemia, Diab.Res.Clin.Prac., 64, 2004, 137-151
16. Duvall, W.L., Blazing, M.A., Saxena, S. et al.: Targeting cardiovascular risk associated with both low density and high density lipoproteins using statin-niacin combination therapy, J.Cardiovasc.Risk, 9, 2002, 339-347
17. Capuzzi, D.M., Morgan, J.M., Weiss, R.J. et al.: Beneficial Effects of Rosuvastatin Alone and in Combination With Extended-Release Niacin in Patients With a Combined Hyperlipidemia and Low High-Density Lipoprotein Cholesterol Levels, Am.J.Cardiol., 91, 2003, 1304-1310